Dépistage du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) chez les patients traites par fluoropyrimidines : impact de l’évolution de la réglementation

Contexte En avril 2019, la France a rendu la recherche du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) par mesure d’uracilémie (U) plasmatique obligatoire avant toute chimiothérapie par fluoropyrimidines (FP) pour permettre de contre-indiquer le traitement en cas de déficit complet (U≥150ng/mL) et d’envisager une concession de dose en cas de déficit partiel (16≤U<150ng/mL). Les patients traités avant cette obligation de dépistage et devant être traités à nouveau du fait d’une rechute de leur cancer bénéficient également de ce dépistage systématique avant de pouvoir débuter un nouveau traitement par FP. Objectifs L’objectif de cette étude était d’évaluer l’association entre la survenue d’évènements indésirables graves précoces (EIGP) lors des cures antérieures au dépistage et le statut DPD. Nous souhaitions par ailleurs étudier l’impact de ce dépistage sur les nouvelles prescriptions de FP au regard des antériorités de tolérance. Méthode À partir d’une cohorte de 100 patients, les doses de FP administrées et les survenues d’EIGP ont été extraites des données du logiciel de suivi de la chimiothérapie (Chimio®) et de celui des dossiers médicaux (Crossway®), avant et après résultats du phénotypage et du génotypage. Le phénotypage consistait en un dosage plasmatique d’uracilémie par chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse. Le génotypage était réalisé en cas de déficit. Il consistait en un séquençage des régions codantes du gène DPYD à l’aide du panel de séquençage seconde génération du Réseau Francophone de Pharmacogénétique (Pharmacogenomics community panel®, Sophia Genetics®). Résultats Nos données laissent penser que le dépistage du déficit en DPD au seuil de 16ng/mL n’a pas la sensibilité suffisante pour prédire les EIGP de grade≥3 mais confirme son utilité pour anticiper ceux de grade 4 (OR=13,4 ; p=0,024). Une uracilémie≥16ng/mL a mené à une diminution de dose chez 67% des patients et ce malgré une bonne tolérance au premier traitement (avant dépistage). Une uracilémie<16ng/mL a permis une augmentation des doses chez 10 % des patients n’ayant pas eu d’EIGP lors du premier traitement. Dans cette population, seulement 25 % des hyperuracilémies pouvaient être expliquées par des variants délétères connus du gène DPYD. Discussion/Conclusion Le dépistage du déficit en DPD s’avère important pour prévenir les effets indésirables des FP les plus sévères. Cependant, il expose à un risque potentiel de concessions de doses non justifiées chez certains patients, et donc possiblement à une moindre efficacité du traitement anticancéreux. En plus de la valeur d’uracilémie, les données de tolérance à la première cure doivent impérativement être prises en compte pour décider des réajustements posologiques à envisager dès la deuxième cure. Le suivi thérapeutique pharmacologique (STP) par dosage du 5-fluorouracile pourrait également aider au réajustement de posologie après la première cure.