Reclassification of Genetic Testing Results: A Case Report Demonstrating the Need for Structured Re-Evaluation of Genetic Findings

Rationale: Alport Syndrome (AS) is a progressive genetic condition characterized by chronic kidney disease (CKD), hearing loss, and eye abnormalities. It is caused by mutations in the genes COL4A3, COL4A4, and COL4A5. Heterozygous mutations in COL4A4 and COL4A3 cause autosomal dominant Alport Syndrome (ADAS), and a spectrum of phenotypes ranging from asymptomatic hematuria to CKD, with variable extra-renal features. In the past, heterozygous mutations in these genes were thought to be benign, however recent studies show that about 30% of patients can progress to CKD, and 15% can progress to end stage kidney disease (ESKD).Presenting Concerns: We present a case of a woman who was noted to have microscopic hematuria pre-living kidney donation. Genetic testing revealed a heterozygous variant of uncertain significance (VUS) in the COL4A4 gene. VUSs are medically nonactionable findings and data show that VUSs can be detected in 41% of all patients who undergo clinical genetic testing. VUSs frustrate clinicians and patients alike. Although they cannot be used in medical decision-making, data suggest that reanalysis can result in the reclassification of a VUS over time.Diagnosis: Post-donation, the index patient had a higher than anticipated rise in serum creatinine, raising a concern for possible intrinsic kidney disease. Kidney biopsy was deemed high risk in the setting of a unilateral kidney thereby limiting possible diagnostic intervention to determine the cause of disease.Intervention: Re-evaluation of prior genetic testing results and reassessment of the previously identified VUS in COL4A4 was performed 5-years post-donation. These analyses, along with the addition of new phenotypic data and extended pedigree data, resulted in the reclassification of the previously identified VUS to a likely pathogenic variant.Outcomes: This case demonstrates the importance of structured, periodic re-evaluation of genetic testing results. With the ever-changing landscape of genetics in medicine, the interpretation of a VUS can be dynamic and therefore warrant caution in living kidney donor evaluations. Studies have shown that about 10% of VUSs can be upgraded to a pathogenic classification after an 18- to 36-month interval. Structured re-evaluation of genomic testing results has not yet been integrated into clinical practice and poses a unique challenge in living kidney donation.Novel findings: This case report highlights the variability of the ADAS phenotype caused by pathogenic heterozygous variants in the type 4 collagen genes. It supports the nomenclature change from a benign hematuria phenotype to ADAS, particularly when additional risk factors such as proteinuria, focal segmental glomerulosclerosis or glomerular basement membrane changes on kidney biopsy are present, or as in this case, evidence of disease in other family members. Justification: Le syndrome d'Alport (SA) est une maladie genetique progressive caracterisee par une insuffisance renale chronique (IRC), une perte auditive et des anomalies oculaires. La maladie est causee par des mutations dans les genes COL4A3, COL4A4 et COL4A5. Des mutations heterozygotes dans les genes COL4A4 et COL4A3 provoquent le syndrome d'Alport autosomique dominant (SAAD) et un specter de phenotypes allant de l'hematurie asymptomatique a l'IRC, avec des caracteristiques extrarenales variables. Dans le passe, les mutations heterozygotes de ces genes etaient considerees comme benignes, mais des etudes recentes montrent qu'environ 30 % des patients peuvent progresser vers l'IRC et 15 % vers l'insuffisance renale terminale (IRT).Presentation du cas: Nous presentons le cas d'une femme chez qui on avait observe une hematurie microscopique avant un don vivant de rein. Les tests genetiques ont revele un variant heterozygote de signification incertaine dans le gene COL4A4. Les variants de signification incertaine (VSI) sont des resultats qui ne peuvent etre utilises medicalement et les donnees montrent qu'ils peuvent etre detectes chez 41 % des patients qui subissent des tests genetiques cliniques. Les VSI sont frustrants tant pour les cliniciens que pour les patients. Bien qu'ils ne puissent pas etre utilises dans la prise de decisions medicales, les donnees suggerent que leur reanalyse pourrait entrainer leur reclassification au fil du temps.Diagnostic: Apres le don, ce cas index a presente une elevation de la creatinine serique plus importante que prevu, ce qui a souleve une preoccupation quant a la presence d'une nephropathie intrinseque. La biopsie renale a ete jugee a haut risque dans le contexte de rein unilateral, ce qui a limite la possible intervention diagnostique pour determiner la cause de la maladie.Intervention: La reevaluation des resultats des tests genetiques anterieurs et du VSI precedemment identifie dans COL4A4 a ete realisee 5 ans apres le don. Ces analyses, ainsi que l'ajout de nouvelles donnees phenotypiques et de donnees genealogiques etendues, ont abouti a la reclassification du VSI precedemment identifie en variant probablement pathogene.Resultats: Ce cas illustre l'importance de reevaluer de facon structuree et periodique les resultats des tests genetiques. La genetique etant en constante evolution en medecine, l'interpretation d'un VSI peut etre dynamique et, ainsi, justifier la prudence dans les evaluations des donneurs de reins vivants. Des etudes ont montre qu'environ 10 % des VSI peuvent etre reclasses comme pathogenes apres 18 a 36 mois. La reevaluation structuree des resultats des tests genomiques, qui n'a pas encore ete integree dans la pratique clinique, pose un defi unique dans le contexte d'un don vivant de reins.Principales observations: Ce rapport de cas met en evidence la variabilite du phenotype du SAAD cause par des variants heterozygotes pathogenes dans les genes du collagene de type 4. Il soutient un changement de nomenclature du phenotype d'hematurie benigne en SAAD, en particulier en presence de facteurs de risque supplementaires tels que la proteinurie et la glomerulosclerose segmentaire et focale, de modifications de la membrane basale glomerulaire sur la biopsie renale ou, comme dans ce cas, de preuves de la maladie chez d'autres membres de la famille.