Eine chemisch‐proteomische Strategie identifiziert Inhibitoren der Lipoat‐Wiederverwertung in Bakterien und Parasiten

Abstract Die Entwicklung neuer Antiinfektiva erfordert innovative Strategien zur gezielten Ausnutzung von Stoffwechselwegen in Krankheitserregern, die in menschlichen Zellen abwesend sind. Basierend auf diesem Prinzip haben wir Hemmstoffe der Liponsäure ( LA ) Wiederverwertung entwickelt, einem entscheidenden Stoffwechselweg für das Überleben von LA ‐auxotrophen Bakterien und Parasiten, der jedoch in menschlichen Zellen nicht essentiell ist. Eine auf LA basierende Sonde wurde selektiv über die Lipoatproteinligase (LPL) auf Substratproteine in intakten Zellen übertragen, und ihre Bindungsstellen wurden mittels Massenspektrometrie bestimmt. Die Intensität der Markierung mit der Sonde diente als Maß für die Aktivität von LPL und ermöglichte intrazelluläre Selektion für zellpermeable LPL‐Hemmer. Das Testen einer vorselektierten Substanzbibliothek ergab zwei Substratanaloga ( LAMe und C3 ) als Hemmstoffe, die durch Bindungsstudien und Co‐Kristallographie weiter validiert wurden. Bemerkenswert ist, dass LAMe eine geringe Toxizität in menschlichen Zellen aufwies und eine Abtötung von Plasmodium falciparum in Erythrozyten mit einem EC 50 ‐Wert von 15 μM erreichte, was diesen Stoff zum bisher wirksamsten LPL‐Hemmer macht, der jeher berichtet wurde.