Stereochemie in all ihren Formen und Ausprägungen: Die 56. Bürgenstock‐Konferenz

Die 56. SCS Conference on Stereochemistry, besser bekannt als Bürgenstock-Konferenz, hat die entscheidende Rolle der Stereochemie in so unterschiedlichen Bereichen wie der Totalsynthese, Synthesemethoden, Spektroskopie und der Erforschung des Lebens unterstrichen und eine breite Vielfalt an chemischer Expertise in Brunnen, Schweiz, zusammengebracht. Die 56. Bürgenstock-Konferenz unter dem Vorsitz von Alois Fürstner (Max-Planck-Institut für Kohlenforschung) brachte mehr als hundert Wissenschaftler aus der ganzen Welt in Brunnen (Schweiz) zu einem fünftägigen, lebhaften wissenschaftlichen Austausch zusammen. Nicht nur das hohe Niveau aller Beiträge, die ausführlichen Diskussionen im Anschluss an jeden Vortrag und die Mischung von jungen und erfahrenen Teilnehmern aus Industrie und Wissenschaft, sondern auch der außergewöhnliche Veranstaltungsort mit Blick auf den Vierwaldstättersee verleihen dem Treffen seinen einzigartigen und unvergesslichen Charme. Eine der vielen Aufgaben des Präsidenten und der Mitglieder des Organisationskomitees, Fabrice Gallou, Cristina Nevado, Francesca Paradisi, Maud Reiter, Thomas Ward und Jérôme Waser, war es, die zahlreichen Traditionen der Konferenz zu bewahren. Auf dem Bürgenstock darf jeder Wissenschaftler nur einmal in seinem Leben vortragen,1 die Liste der Redner und Teilnehmer wird bis zum Beginn der Konferenz geheim gehalten, und alle Teilnehmer bleiben während der gesamten Dauer der Konferenz. Ein zusätzliches Highlight in diesem Jahr war, dass Andreas Pfaltz (Universität Basel), der Ehrengast des aktuellen Präsidenten und selbst ehemaliger Bürgenstock-Präsident, während der Tagung seinen Geburtstag feierte. Nach der Begrüßungsrede von Alois Fürstner begann die Konferenz mit einem Abendvortrag von Tanja Gaich (Universität Konstanz). Sie diskutierte die Totalsynthese von Cantaxpropellan, einem Naturstoff mit Taxankern, der drei zusätzliche transannulare C−C-Bindungen enthält (Abbildung 1).1 Nach einer ausführlichen Erläuterung der erfolgreich entwickelten Synthese ihres Teams, ging sie auf die gelernten Schlüsselaspekte der erfolgreichen Synthese ein, wie z. B. den Einfluss von Schutzgruppenstrategien oder auch der Konfiguration der verschiedenen chiralen Zentren auf die Konformation der polyzyklischen Zwischenprodukte. In ihrem Vortrag betonte sie die Relevanz von Kontrolle über die Konformation bei Transformationen komplexer Ringsysteme zur Gewährleistung einer erfolgreichen Synthese und der gewünschten Stereoinformation. Sie machte zudem auf die Notwendigkeit aufmerksam, Zielmoleküle aus verschiedenen Blickwinkeln zu zeichnen und zu betrachten, um neue potenzielle retrosynthetische Schnitte zu identifizieren. Gaich zeigte außerdem Auszüge aus ihrer neuen Arbeit über einen Dekonvolutionsansatz für Totalsynthesen, der einen schnellen Zugang zu verschiedenen Taxan-Naturprodukten über strategische Fragmentierungen von transannularen C−C-Bindungen in einem synthetischen Vorläufer von Cantaxpropellan ermöglicht.1b, 2 Beiträge zu totalsynthetischen Arbeiten.1a, 3b, 5 Ein weiterer faszinierender totalsynthetischer Beitrag wurde von Ryan Shenvi (The Scripps Research Institute) geliefert. In seinem Vortrag ging er darauf ein, wie kleine Änderungen an der Struktur von Salvatorin A, einem potenten κ-Opioidrezeptor-Agonisten, Derivate liefert, die wenig Potenz einbüßen. Im Gegensatz zu Salvatorin A sind diese Derivate jedoch deutlich einfacher darzustellen und gleichzeitig stabiler gegen Epimerisierung (Abbildung 1).3 In einem hochgradig interaktiven Vortrag verknüpfte Shenvi Schachstrategien mit strategischen Ansätzen, die in der Totalsynthese verwendet werden. Er stellte die Frage, ob die chemische Community den Anspruch der Naturstoff-Totalsynthese – als Möglichkeit um auf “Eigenschaften” zuzugreifen statt auf bloße “Strukturen” – besser umsetzen könnte, wenn sie das Ziel nicht als einzelnes Molekül, sondern als Kontinuum bzw. als Bereich des chemischen Raums betrachten würden.4 Bei einer solchen Betrachtung ist die Herstellung des Naturstoffes keine notwendige Vorbedingung, wenn Analoga womöglich synthetisch leichter zugänglich sind und somit eine vereinfachte Erforschung ermöglichen.3c, 6 Shenvi präsentierte ebenfalls seinen Ansatz zum schnellen Zugang zu Galbulimima-Alkaloiden über den Aufbau flacher Bausteine, gefolgt von einer stereoselektiven Reduktion. Racemische Synthesen der Alkaloide Himgaline und GB22 konnten so in 7–9 Schritten bzw. 6–8 Schritten erreicht werden.7 Margaret Faul (Amgen Inc.) hob einige Veränderungen hervor, die in den letzten Jahrzehnten in der Prozesschemie stattgefunden haben. Beispiele sind die zunehmende Komplexität von Arzneimittelkandidaten (Abbildung 1) und die Geschwindigkeit, mit der sie in die Klinik oder auf den Markt gebracht werden müssen. Der Zeitvorgaben haben sich während der jüngsten weltweiten Pandemie weiter verschärft. So war auch die rasche Entwicklung neuer Arzneimittel, ihre Produktion in großem Maßstab für klinische Studien und den Vertrieb auf dem Markt entscheidend, die Auswirkungen der Pandemie zu verringern und unzählige Menschenleben zu retten. Faul betonte, dass die zunehmende Komplexität der Arzneimittelkandidaten die Prozesschemiker dazu gezwungen hat, neue und effizientere Wege für den Zugang zu wichtigen Zwischenprodukten zu entwickeln. Sie betonte auch, dass dies zur Entwicklung robusterer, skalierbarer, nachhaltiger und schnellerer Synthesewege für die Herstellung von Wirkstoffen führen kann.5 Ryan Gilmour (Universität Münster) erläuterte, wie sowohl die Schweiz als auch die Stereochemie, traditionell das zentrale Thema der Bürgenstock-Konferenz,8 sein aktuelles Forschungsprogramm zur kontra-thermodynamischen Alken-Isomerisierung geprägt haben. Während Ansätze zur selektiven Erzeugung des E- oder Z-Isomers eines Alkens in hohem Maße von der Transformation abhängen, die zur Bildung der C=C-Bindung verwendet wird, zeigte sein Team, dass die E-zu-Z-Isomerisierung unter Verwendung günstiger Photosensitizer und operativ einfacher Verfahren für eine Reihe von Olefinen mit unterschiedlichen Substitutionsmustern verallgemeinert werden kann.9 Geeignete Substrate tragen Substituenten, die das π-System für das E-Isomer effektiver erweitern als für das Z-Isomer. Infolgedessen dient eine durch Dekonjugation hervorgerufene Änderung der photophysikalischen Signaturen als Grundlage für die Richtungsabhängigkeit der Isomerisierung.10 Insbesondere gelang Gilmour und Mitarbeitern die kontra-thermodynamische Isomerisierung von β-Borylacrylaten und Fluoracrylaten ohne Arylsubstituenten.11 In diesem Fall führt die Wechselwirkung von nO mit pB im Produkt zu einer Chromophor-Bifurkation und ermöglicht ein B-basiertes stereoelektronisches Gating (Abbildung 2). Die Möglichkeit, die Geometrie von Doppelbindungen leicht umzukehren, bedeutet, dass die Herstellung der thermodynamischen Isomere von Alkenen, gefolgt von Isomerisierung im Spätstadium, zunehmend als eine allgemeine Strategie für die stereodivergente Herstellung mehrerer Isomere eines Zielmoleküls aus denselben Bausteinen angesehen werden kann.12 Beiträge neuartiger Synthesemethoden.11a, 16, 17b, 19, 24b Tim Donohoe (Universität Oxford) zeigte, wie das von seiner Forschungsgruppe entwickelte C6Me5−(Ph*)-Auxiliar Ordnung in gekreuzte Aldolreaktionen bringen kann (Abbildung 2).13 In dem Bemühen, den Anwendungsbereich der α-Alkylierung aromatischer Ketone durch “hydrogen-borrowing” zu erweitern,14 erkannten Donohoe und Mitarbeiter, dass Ph*CO die Verwendung sekundärer Alkohole als Kopplungspartner ermöglicht.15 Darüber hinaus schützt Ph*CO die Carbonylgruppe vor unerwünschter Reduktion oder nukleophilem Angriff,16 führt zu kristallinen Reaktionsprodukten, was eine enantiodifferenzierende Umkristallisation erleichtert,17 und ermöglicht den Zugang zu verschiedenen Carbonylderivaten über Retro-Friedel–Crafts-Acylierung.18 Darüber hinaus erläuterte Donohoe, wie das Ph*-Auxiliar einen ungewöhnlichen [5+1]-Bindungsbruch von Cyclohexanen ermöglicht,19 die aus Ph*COMe und einem 1,5-Diol durch Iridium-katalysierte “Hydrogen borrowing”-Katalyse aufgebaut werden können. Eine verwandte Umwandlung von Diolen und primären Aminen führt zu Piperidinen.20 Die Bestimmung der Positionen, an denen stereochemische Informationen beibehalten oder eingeführt werden können (Abbildung 2), ermöglichte die Entwicklung einer katalytischen asymmetrischen Variante, bei der ein chiraler Diphosphinligand die faziale Selektivität der Enonreduktion durch Ir−H kontrolliert.17b, 19, 21 Donohoe betonte, dass das Testen der Synthesemethoden bei zielgerichteten Syntheseversuchen der Modus Operandi seiner Gruppe ist,22 wie die Verwendung von “Hydrogen borrowing”-Alkylierung bei der Totalsynthese von (−)-γ-Lycoran zeigt.23 Entgegen einem Standarddiktum in der organischen Chemie, wonach NaH eher als Base und nicht als Nucleophil fungiert, stellte Shunsuke Chiba (Nanyang Technological University) mehrere von seinem Team entwickelte Transformationen vor, bei denen NaH als Hydrid-Nucleophil bei der Reduktion polarer π-Elektrophile dient.24 Durch einfache solvothermische Behandlung von NaH mit LiI oder NaI in THF wird NaH in die Lage versetzt, als Hydriddonor für Nitrile, Amide und Imine zu fungieren (Abbildung 2).24b Während die Hydridreduktion von Amiden Aldehyde oder α-verzweigte Amine liefert, werden aus Nitrilen Alkane durch Decyanierung gewonnen. Über einen Hydridangriff auf das Nitril (ΔGǂcalc=13.3 kcal/mol für ein einzelnes NaH-Molekül), gefolgt von konzertierter C−C-Bindungsspaltung und H-Atom-Transfer mit Eliminierung von NaCN (ΔGǂcalc=4.6 kcal/mol, Abbildung 2) werden Alkane gebildet.24b, 25 Neben der Arbeit an NaH gab Chiba auch einen Überblick über die Verwendung von Kalium-, Magnesium- und Zinkhydridspezies als basische und nukleophile Reagenzien durch seine Gruppe.26 Besonders bemerkenswert ist die Umwandlung von 1-Naphthylmethylamin in das 1,4-Dihydronapthalin-1-carbonitril, bei der KH die Oxidation eines primären Amins zu einem Nitril erleichtert. Die wiederholte β-Hydrid-Eliminierung aus dem Kaliumsalz des Amid/Iminyl-Anions wurde für die Bildung von Nitrilen verantwortlich gemacht.27 Sukbok Chang (Korea Advanced Institute of Science and Technology & Institute for Basic Science) gab einen Überblick über die fast zehnjährige Erforschung der Verwendung von Dioxazolonen als Amidierungsreagenzien in übergangsmetallvermittelten C−N-Bindungsaufbauenden Reaktionen.28 Durch eine Reihe grundlegender mechanistischer Studien wies seine Gruppe nach, dass diese Nitrenoidvorläufer mit Übergangsmetallen entweder über den Weg der inneren oder der äußeren Sphäre reagieren können. Sie nutzten diese Erkenntnis, um einzigartige Reaktivitätsmuster zu entwickeln (Abbildung 2). So führte der Reaktionspfad der inneren Sphäre zur Entwicklung allgemeiner und milder C−H-Amidierungsreaktionen, wodurch die Verwendung risikoreicher Acylazid-Reagenzien umgangen werden konnte,28 während die Verwendung des Reaktionspfads der äußeren Sphäre beispielsweise die Synthese von γ- oder β-Lactamen ermöglichte.29 Didier Bourissou (Universität Toulouse & CNRS) zeigte, wie ein rationales Ligandendesign anspruchsvolle Redoxprozesse, wie z. B. die oxidative Addition von AuI-Spezies an Csp2-Halogenbindungen, fördern kann. Er erläuterte, wie erste stöchiometrische Studien zu der Entdeckung führten, dass AuI-Komplexe, die chelatbildende Phosphinliganden tragen, eine oxidative Addition mit Aryljodiden und -bromiden eingehen (Abbildung 2).30 Weitere Studien zum Einfluss der Ligandenarchitekturen auf die Redoxzyklen von Gold ermöglichten es seinem Team, eine Reihe von katalytischen AuI/AuIII-Reaktionen mit Arylhalogeniden zu entwickeln.31 Einige der wichtigsten Vorteile dieser AuI/AuIII-Redoxzyklen sind die milden Reaktionsbedingungen und die breite Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen. Darüber hinaus wies Bourissou auch auf die potenziellen Anwendungen der Goldkatalyse in der chemischen Industrie hin. Während der hohe Goldpreis oft als Hindernis für industrielle Anwendungen angesehen wird, hob er hervor, dass Gold selektiv und in hoher Ausbeute aus komplexen übergangsmetallhaltigen Mischungen recycelt werden kann und damit eine gute Plattform für die Entwicklung nachhaltigerer chemischer Prozesse bietet. Seit jeher ist der Mensch von der Frage fasziniert, wie das Leben auf der Erde entstanden ist. Joseph Moran (Labor für chemische Katalyse am ISIS, Universität Straßburg und CNRS) versucht, die Antwort zu finden, indem er die Chemie hinter dem präbiotischen Ursprung des Lebens entschlüsselt. Seine Haupthypothese lautet, dass metabolisches Leben aus einem sich selbst organisierenden Reaktionsnetzwerk entstanden ist, das durch eine stark vom Gleichgewicht entfernte Umgebung ins Leben gerufen wurde und durch natürlich vorkommende Mineralien und Metallionen katalysiert wird. Um die “Metabolismus-zuerst”-Hypothese zu stützen, konzentriert sich sein Team auf die Identifizierung der wichtigsten gleichgewichtsfernen Bedingungen und Katalysatoren, die uralte, zentrale Stoffwechselprozesse ermöglichen könnten.32 Auf der Bürgenstock-Konferenz präsentierte er einige seiner neuesten Ergebnisse auf diesem Gebiet, wie die reduktive Aminierung von α-Ketosäuren zu α-Aminosäuren,33 oder wie Wasserstoff teilweise den umgekehrten Krebszyklus unter Metallkatalyse ermöglichen kann.34 Einer der Höhepunkte des letztgenannten Projekt war der Nachweis, dass die Reaktion mit pulverisierten Meteoriten katalysiert werden kann, was dem verfügbaren Katalysatoren auf einer präbiotischen Erde entspricht (Abbildung 3). Beiträge zu lebenden Organismen und ihrem Ursprung (Teile der Abbildung wurden von Schwille et al. übernommen).34, 36, 38 Die Aufklärung grundlegender biologischer Prozesse kann aufgrund der Komplexität lebender Organismen unglaublich schwierig sein. Die Strategie von Petra Schwille (Max-Planck-Institut für Biochemie) zur Bewältigung dieser großen Herausforderung besteht darin, einen reduktionistischen Ansatz zu verfolgen und diese komplexen Systeme auf eine minimale (funktionelle) Ausprägung zu reduzieren, um Vorgänge besser nachvollziehen zu können.35 Ihr Team will mit diesem “Bottom-up”-Ansatz einen vereinfachten lebenden Organismus, eine synthetische Zelle, von Grund auf aufbauen. In ihrem Vortrag stellte sie einige ihrer neusten Ergebnisse vor, darunter ihre Studien zur Reproduktion des zugrunde liegenden Mechanismus der Zellteilung (Abbildung 3).36 Ausgehend von der Beobachtung, dass jede Zellteilung mit einer Zunahme an Krümmung beginnt, entwickelte ihr Team Möglichkeiten, Filamente (Strukturproteine) um kugelförmige Vesikel herum zu positionieren und durch Kontraktion der Filamente eine Vesikel-Einsenkung zu bewirken. Emily Balskus (Harvard University) führte uns in die weitläufige, faszinierende Welt des menschlichen Darmmikrobioms ein. Ihre einzigartige Forschung an der Schnittstelle von Chemie und Mikrobiologie konzentriert sich auf die Entwicklung von Instrumenten zum besseren Verständnis der Darmmikroben und die Nutzung dieses Wissens zur Entwicklung neuartiger enzymatischer Reaktionen, zur Beeinflussung der mikrobiellen Aktivität oder zur Entwicklung neuer niedermolekularer Hemmstoffe. In ihrem Vortrag hob sie ihre Forschung zu Colibactin hervor, einem genotoxischen Metaboliten, von dem angenommen wird, dass er Mutationen verursacht, die zu Darmkrebs führen. Einige bemerkenswerte Beispiele waren die Entdeckung einer ungewöhnlichen Amidase, die ihrem Team half, die DNA-Vernetzungsaktivität von Colibactin zu erklären,37 und die Entwicklung einer Reihe von Borsäure-Imitaten des biosynthetischen Vorläufers Precolibactin (Abbildung 3). Diese Nachahmungen können die Colibactin-Biosynthese verhindern, indem sie die Colibactin-aktivierende Peptidase ClbP wirksam hemmen.38 Serena DeBeer (Max-Planck-Institut für Chemische Energiekonversion) erläuterte, wie ihr Team die Fe−Kβ-Röntgenemissionsspektroskopie (XES) einsetzte, um festzustellen, dass das zentrale Atom im aktiven Zentrum des Enzyms Nitrogenase, FeMoco, ein vollständig deprotoniertes Kohlenstoffatom ist (Abbildung 4).39a, 40 Während des XES-Experiments werden Elektronen aus dem Fe-1 s-Orbital entfernt, um Photonen zu beobachten, die emittiert werden, wenn Elektronen aus höher gelegenen Orbitalen des Fe oder seinen umgebenden Liganden (Valenz zum Kern oder VtC-XES) das Fe-1 s-Orbital wieder besetzen.41 Auf der Grundlage ihrer früheren Arbeit an VtC-XES-Spektren von ein- und mehrkernigen Eisenkomplexen42 konnten DeBeer und Mitarbeiter Emissionslinien (nicht nur in FeMoco, sondern auch in FeFeco und FeVco), die am empfindlichsten auf die Identität der direkt an Eisen koordinierten Liganden reagieren, ausfindig machen.43 Sie fanden heraus, dass alle Nitrogenasen sowie der biosynthetische Vorläufer von FeMoco, das Fe8S9 L–Cluster,44 ein μ6-Carbid enthalten. Sie spekulierte, dass das Vorhandensein des μ6-Carbids den Nitrogenase-Cofaktoren eine erhöhte Stabilität verleiht und die für die N2-Reduktion erforderlichen großen Änderungen des Gesamtoxidationszustands ermöglichen könnte. Als weiteres Beispiel für den Einblick, den moderne spektroskopische Techniken in (biologische) Katalysatoren gewähren,41 beschrieb DeBeer die Verwendung von Phosphor-Kβ-XES an der PINK-Tender-Röntgenbeamline bei BESSY II, um strukturelle Veränderungen in phosphathaltigen Biomolekülen in wässriger Lösung zu erkennen (Abbildung 4).39b Beiträge zur Spektroskopie und theoretischen Chemie (Teile der Abbildung wurden von DeBeer et al. und Neese et al. übernommen).39 Frank Neese (Max-Planck-Institut für Kohlenforschung) hielt einen anregenden Vortrag über die Rolle von Theorie im Allgemeinen und die von ORCA in der chemischen Katalyseforschung im Speziellen.45 Das von Neese und seinen Mitarbeitern in den letzten drei Jahrzehnten entwickelte und ständig verbesserte ORCA ist das am zweithäufigsten verwendete Quantenchemie-Paket.46 Es bietet den Nutzern Zugang zu mehreren ab initio-, DFT- und semi-empirischen Methoden, einschließlich der von Neese und seinem Team entwickelten natürlichen orbitalbasierten lokalen gekoppelten Clustermethode DLPNO-CCSD(T). Der Rechenaufwand von DLPNO-CCSD(T) korreliert fast linear mit N, der Anzahl der Atome in einem System. Gleichzeitig behält sie über 99.9 % der Genauigkeit von CCSD bei, für die der Rechenaufwand mit N7 korreliert.47 Im Gegensatz zu den DFT-Methoden sind die auf korrelierten Wellenfunktionen basierenden Methoden in der Lage, extrem komplexe Bindungssituationen genau zu betrachten. Ein Beispiel ist der Triplett-Grundzustand eines Bismutinidens, über den kürzlich von Cornella und Neese berichtet wurde. Für diesen wurde eine Rekord-Nullfeldaufspaltung von 4500 cm−1 ermittelt, die das Molekül trotz seiner Triplett-Natur diamagnetisch macht (Abbildung 4).39c Nesse betonte, dass die Vorstellung, einen Reaktionsmechanismus mit Hilfe der Theorie zu “beweisen”, im direkten Widerspruch zu dem von Sir Karl Popper skizzierten Ansatz der wissenschaftlichen Forschung steht. Stattdessen kann die Theorie dazu dienen, Hypothesen aufzustellen, deren Widerlegung durch Experimente wiederholt versucht werden sollte.45b, 48 Neben den 13 ausgezeichneten Vorträgen der Plenarredner bot die Konferenz auch 10 Kurzvorträge von Forschern aus Wissenschaft und Industrie. Die ausgewählten Referenten in diesem Jahr waren: Rebecca Buller (Zürcher Hochschule für Angewandte Wissenschaften), Aurélien De la Torre (Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux d'Orsay CNRS & Universität Paris-Saclay), Jovana Milić (Universität Fribourg), Ben Schumann (Francis Crick Institute, Imperial College London), Nicole Goodwin (GSK plc.), Alicia Casitas (Universität Marburg), Laurence Grimaud (École normale supérieure – PSL), Loïc Roch (Atinary Technologies Inc.), Mario Waser (Johannes Kepler Universität Linz) und Zachary Wickens (University of Wisconsin-Madison). Der letzte Höhepunkt der Konferenz war das vom Präsidenten organisierte Konzert. Das Duo Nebiolo-Marenco begeisterte das Publikum mit einem energiegeladenen und leidenschaftlichen Auftritt unter dem Titel “non solo tango”, der der Musik des großen Tangokomponisten Astor Piazzola gewidmet war. So wie die 56. Bürgenstock-Konferenz aufschlussreiche und erfrischende Inhalte bot, viele Kontakte knüpfte und auffrischte (Abbildung 5) und ein fantastisches Forum für wissenschaftliche Diskussionen war, verspricht die 57. Bürgenstock-Konferenz unter dem Vorsitz von Erick Carreira (ETH Zürich) ein weiterer Höhepunkt im wissenschaftlichen Kalender zu werden. Präsident Alois Füstner mit den Junior Scientist Participation (JSP)−Stipendiaten der 56. Bürgenstock-Konferenz (Foto-Urheberrecht liegt bei Jeannette Meier-Kamer, Meier & Kamer GmbH). Die Autoren danken dem Präsidenten der 56. Bürgenstock-Konferenz, Prof. Alois Fürstner, dem Organisationskomitee (Dr. Fabrice Gallou, Prof. Cristina Nevado, Prof. Francesca Paradisi, Dr. Maud Reiter, Prof. Thomas Ward, Prof. Jérôme Waser) und den Sponsoren der Junior Scientists Participation (JSP) Stipendien. Open Access Veröffentlichung ermöglicht und organisiert durch Projekt DEAL. Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte vorliegen.