Display‐Selektion eines Foldamer‐Peptid‐Makrozyklus‐Hybriden

Abstract Die Erweiterung der chemischen Vielfalt von Peptid‐Makrozyklenbibliotheken für die Display‐Selektion ist wünschenswert, um ihr Potenzial zur Bindung an biomolekulare Ziele zu verbessern. Wir haben nun eine erhebliche Erweiterung durch die Einbeziehung eines großen, aromatischen helikalen Foldamers umgesetzt. Es wurde ein helikales aromatisches Foldamer identifiziert, welches eine Flexizym‐vermittelte tRNA‐Acylierung durchläuft und in der Lage ist, die ribosomale Translation mit Ausbeuten durchzuführen, die ausreichend hoch sind, um eine mRNA‐Display‐Selektion von makrozyklischen‐Foldamer‐Peptid‐Hybriden zu vollziehen. Ein hybrider Makrozyklus mit nanomolarer Affinität an C‐lobe der E6AP HECT‐Domäne wurde ausgewählt, der eine stark konvergente Peptidsequenz aufwies. Eine Kristallstruktur und Moleküldynamik‐Simulationen haben gezeigt, dass sowohl das Peptid als auch das Foldamer in einer faszinierenden, reziproken Heftklammer‐artigen Art helikal sind. Die starke Konvergenz der Reste könnte durch ihre Beteiligung an spezifischen Wechselwirkungen mit dem Zielprotein erklärt werden. Das Foldamer stabilisiert die Peptidhelix durch Heftklammern und durch Kontakte mit wesentlichen Resten. Diese Ergebnisse stellen insgesamt eine erhebliche Erweiterung des chemischen Raums dar, der für die Display‐Selektion zur Verfügung steht, und unterstreichen die möglichen Vorteile des Einfügens eines aromatischen Foldamers in einen Peptidmakrozyklus zum Zwecke der Proteinerkennung.