Insuffisance ovarienne prématurée sévère : pensez aux hommes !

L’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est définie chez la femme de moins de 40 ans par la présence d’une FSH > 20UI/mL, d’une aménorrhée, de troubles de la fertilité et de signes liées à un hypoestrogénisme. L’infertilité étant au premier plan, les formes familiales d’IOP sont rares. Nous rapportons cependant ici le cas de deux variations familiales de TP63 transmises par des porteurs masculins indemnes. Une analyse d’exome a été proposée aux cas index de la famille, complété par une enquête familiale par séquençage Sanger. Une validation fonctionnelle sur cellules H12999 a également été réalisée par BN-PAGE. L’analyse d’exome a permis de retrouver deux variations faux-sens hétérozygotes chez la famille 1 et 2: NM_003722.4:c.290G > C p.(Arg97Pro) et NM_003722.4:c.1939C > T p.(Arg647Cys) respectivement. Ces deux variations sont absentes des bases de données de population générale et sont prédites délétères par les outils in-silico. Dans la famille 1, les cinq tantes paternelles du cas-index rapportent une infertilité avec un phénotype d’ovaires atrophiques et d’aménorrhée secondaire très précoce. Le variant familial a pu être identifié chez les 4 tantes testées. Une enquête familiale est en cours chez la famille 2 dans laquelle le père du cas-index est porteur de la variation. Une étude fonctionnelle a permis de mettre en évidence un impact sur la dimérisation in vitro de TP63 de ces deux variations. Ceci conduit à la formation anormale de tétramères actifs, provoquant in vivo l’apoptose prématurée des oocytes. La description de ces familles permet tout d’abord la description d’un mode de transmission peu habituel, celui d’une transmission par les hommes indemnes aux femmes atteintes dans la famille. De plus, il permet de confirmer TP63 comme gène diagnostic dans le cadre des IOP. La description clinique précise de ces cas permettra également de mettre en évidence une possible corrélation phénotype-génotype au sein des variants décrits.