非小分子蛋白降解靶向嵌合体的研究进展

靶向蛋白降解(targeted protein degradation,TPD)策略作为有前景的新药开发技术之一,已经被学术界和工业界用来解决传统小分子抑制剂无法有效作用的靶向蛋白.蛋白水解靶向嵌合体(proteolytic targeting chimera,PROTAC)已逐渐成为TPD领域研究最为成熟的蛋白质靶向降解技术,其由一个靶蛋白(protein of interest,POI)配体、一个E3 连接酶配体以及连接2 个配体的连接子构成.POI配体与受体蛋白结合后,PROTAC就会招募E3 连接酶对该蛋白进行泛素化,最后通过泛素-蛋白酶体系统将其降解.PROTAC可以针对缺乏明显活性位点的蛋白质进行降解,这些蛋白质往往参与癌症和其他类型疾病的发展,因此PROTAC技术在临床应用方面具有很大潜力.为了更好地实现PROTAC的靶向传递和组织选择性,业界已经开始探索更多的策略,如通过寻找新的E3 连接酶和开发相应的配体,研究更多新兴的PROTAC模式进一步促进PROTAC的发展,本文将对这些技术以及相关研究进行讨论.