内质网应激与非酒精性脂肪性肝病肝损伤

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以肝脏脂质蓄积为主要特征的多因素疾病.脂质异常累积可造成肝细胞内质网(ER)功能涉及的蛋白平衡紊乱.当ER中未折叠或错误折叠蛋白累积时,细胞启动自身防御保护机制,出现ER应激,引起未折叠蛋白质反应(UPR),诱导蛋白质合成阻断、ER伴侣表达和错误折叠蛋白降解;这一过程主要涉及肌醇需要酶1(IRE1)、蛋白激酶R(PKR)样ER激酶(PERK)和激活转录因子 6(ATF6)等信号通路的激活.值得注意的是,并非所有ER应激反应都加剧NAFLD肝损伤;轻度或中度ER应激可触发"适应性/细胞保护性"UPR,减轻NAFLD肝病理表现,恢复ER稳态;但是强烈或持续的ER应激可出现"适应不良的/不受限的/终末的"UPR,细胞启动内部凋亡机制.另外,慢性或急性ER应激也可引起不同的NAFLD肝损伤结局.因此,设计以 UPR作为靶点的 ER靶向递药系统,可为NAFLD治疗新药研发提供线索.