黄体酮共晶制备及其体内安全性研究

目的 制备黄体酮-2-氯-4-硝基苯胺(CNA)共晶以提高黄体酮的水溶性,并初步评价其体内安全性.方法 选用黄体酮为共晶主体,CNA为共晶配体,采用溶剂挥发法制备黄体酮-CNA共晶.通过单晶X射线衍射、粉末X射线衍射、差示扫描量热、红外光谱等技术对共晶进行表征,并对比共晶与黄体酮原料药、黄体酮与CNA物理混合物之间的溶出度差异.将48只雌性KM小鼠随机分为正常组(含0.1%二甲基亚砜的磷酸盐缓冲液)、黄体酮组(16 mg/kg)、CNA组(9 mg/kg)和黄体酮-CNA共晶低、中、高剂量组(6、12.5、25 mg/kg),每组8只;肌内注射相应药物/溶剂,每天给药1次,连续14 d.通过测定/观察小鼠体质量、脏器指数、组织形态、血常规及肝肾功能指标变化来初步评价共晶的安全性.结果 单晶X射线衍射实验结果中新晶型结构的出现、粉末X射线衍射图谱里新特征峰的出现、差示扫描量热检测结果中熔点的改变以及红外光谱图中3 500～2 750、1 700～1 250 cm-1范围内特征峰位置的改变,均表明黄体酮-CNA共晶制备成功,且所制共晶的溶出速率比黄体酮原料药提高了1倍以上.体内安全性实验结果显示,各组小鼠死亡率均为零.与正常组比较,黄体酮组及黄体酮-CNA共晶各剂量组小鼠子宫指数均显著升高(P＞0.05),子宫内膜也有所增厚;各组小鼠体质量、肝肾功能、肝脏指数、肾脏指数以及白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞数量差异均无统计学意义(P＞0.05),肝肾组织形态无差异;黄体酮组小鼠红细胞数量显著减少(P＜0.05),但黄体酮-CNA共晶各剂量组小鼠红细胞数量差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 成功制备了黄体酮-CNA共晶,提高了黄体酮原料药的水溶性,且所制黄体酮-CNA共晶的体内安全性较好.