石杉碱甲衍生物预防梭曼中毒的研究

目的 研究石杉碱甲(HupA)衍生物石杉碱甲-水杨醛(Hup A-SA)和石杉碱甲-反式肉桂醛(Hup A-TCA)对神经性毒剂梭曼(GD)的体外、体内预防效应及安全性.方法 采用改良Ellman法体外测定Hup A及其衍生物Hup A-SA和Hup A-TCA对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制效应及对GD的体外预防效应.小鼠灌胃给予Hup A(2mg·kg-1)、Hup A-SA(2.86 mg·kg-1)和Hup A-TCA(2.94 mg·kg-1),分别于给药后12、24 h肌内注射1×LD95剂量的GD,观察并记录各组小鼠的中毒症状及死亡情况.小鼠灌胃给予Hup A(4～10 mg·kg-1)、Hup A-SA(15～55 mg·kg-1)和 Hup A-TCA(5～40 mg·kg-1),记录小鼠的中毒症状及 14 d内的死亡情况,使用Bliss法计算半数致死剂量(LD50).结果Hup A、Hup A-SA、Hup A-TCA均浓度依赖性地抑制AChE活性,其半数抑制浓度(IC50)分别为(0.36±0.05)、(1.36±0.03)和(0.62±0.03)μmol·L-1.3种药物与AChE预孵育,均可显著提高GD的IC50值;体内预防给药12h后以GD攻击,3种药物小鼠存活率均提高,分别为66.67％、75％和100％;预防给药24h后以GD攻击,2个衍生物组仍有部分动物存活,而Hup A组动物全部死亡,2种衍生物体内预防GD的时效性较Hup A更长.急性毒性研究显示,3种药物小鼠灌胃的LD50值分别为7.20、45.75和16.42 mg·kg-1,衍生物安全性提高.结论 Hup A-SA和Hup A-TCA均通过可逆地抑制AChE活性发挥GD中毒预防作用,预防时间较Hup A长,且安全性更高.