复合因素致非酒精性脂肪性肝炎动物模型建立研究

目的:非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发病率甚高,至今无有效防治药物上市.单一因素动物模型不利于阐述其发病机理及药物疗效评价.采用正交设计探讨四环素、地塞米松以及高脂乳剂的相互作用,以复制出具有多因素特点的NASH动物模型.方法:采用三因子两水平析因设计,以血液生化、肝脏脂质指标以及肝脏组织病理检查考察地塞米松40 mg/kg、四环素40 mg/kg、含丙基硫氧嘧啶和脱氧胆酸钠的高脂乳剂(硫氧胆酸乳)10 mL/kg在小鼠NASH形成过程中的交互作用,以建立的NASH最佳小鼠模型,进一步阐述其形成的内在机制.结果:地塞米松、硫氧胆酸乳单独使用,地塞米松与四环素联用,地塞米松与硫氧胆酸乳联用,四环素与硫氧胆酸乳联用,地塞米松、四环素及硫氧胆酸乳三者合用,均可产生NASH样改变.地塞米松40 mg/kg可引起小鼠肝脏功能受损,血清及肝脏中的TG含量升高,肝脏指数增加,肝组织NASH样改变明显,但血清以及肝脏TC含量无明显变化,体质量明显降低(P＜0.05或P＜0.01);硫氧胆酸乳可以引起小鼠血清ALT、AST活力及TC含量升高,肝脏TC含量明显升高,肝脏组织发生坏死及空泡样改变,其体质量降低,血清及肝脏TG含量均明显降低(P＜0.05或P＜0.01);地塞米松与硫氧胆酸乳联用时,其作用表现出明显的互补及相加的作用,主要表现为小鼠血清肝功能指标显著异常,血清及肝脏TC和TG含量均明显升高,肝脏湿质量、指数以及肝脏病理评分均明显升高(P＜0.05或P＜0.01).结论:地塞米松与硫氧胆酸乳即可形成代表性比较强的NASH动物模型,提示NASH发病机制复杂,单纯从某一靶点出发难以对NASH的防治取得突破性进展;其次,临床上应根据患者肝功能的状态选择不同作用机理的降血脂药物,以避免药物性NASH的发生、发展.