内皮素-1 B型受体拮抗剂通过抑制NLRP3/IL-1β炎症小体通路缓解ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化

目的 探讨内皮素-1(ET-1)B型受体拮抗剂BQ-788治疗动脉粥样硬化的效果及其分子机制.方法 使用24只8周龄ApoE-/-小鼠(遗传背景为C57BL/6小鼠)构建晚期动脉粥样硬化模型,并分为饲喂常规啮齿类动物基础饲料的正常饮食(CHOW)组、饲喂高脂饮食(HFD)饲料的HFD组和饲喂HFD饲料并给予BQ-788治疗的HFD+BQ-788组.ELISA测定各组小鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平.Western blot测定小鼠胸主动脉血管NLRP3炎症小体相关因子Caspase-1 p20、Caspase-1 p45、NLRP3和IL-1β的表达水平.流式细胞术测定小鼠全血单核细胞及单核细胞Ly6Chigh、Ly6Clow亚型细胞数量.油红O染色测定小鼠胸主动脉血管动脉粥样硬化斑块面积;HE染色测定斑块"帽"的厚度;Masson染色观察斑块胶原沉积情况.结果 与CHOW组相比,HFD组小鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平显著升高(P<0.01);炎症小体相关因子Caspase-1 p20、NLRP3和IL-1β的表达水平显著上调(P<0.01);单核细胞及全血中促炎单核细胞Ly6Chigh数量显著增加(P<0.01),全血中抗炎单核细胞Ly6Clow数量显著减少(P<0.01).与HFD组相比,HFD+BQ-788组小鼠血清炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的水平明显回落(P<0.05);炎症小体相关因子Caspase-1 p20、NLRP3和IL-1β的表达水平显著下调(P<0.01);单核细胞及全血中促炎单核细胞Ly6Chigh数量显著回落(P<0.01),全血中抗炎单核细胞Ly6Clow数量显著增加(P<0.01);小鼠胸主动脉血管的油红O阳性着色面积占比显著较低(P<0.01);动脉粥样硬化斑块"帽"的平均厚度显著较小(P<0.01);斑块的胶原沉积范围明显较小.结论 ET-1 B型受体拮抗剂BQ-788可通过抑制NLRP3/IL-1β炎症小体通路缓解ApoE-/-小鼠的动脉粥样硬化.