PARPi通过抑制XRCC1的表达增加食管鳞癌放射治疗敏感性

探讨PARP抑制剂(PARPi)对XRCC1的表达以及对食管鳞癌(ESCC)放射治疗敏感性的影响.收集接受直线加速器辐照治疗的ESCC患者组织标本,免疫组化法检测其中XRCC1、PARP-1表达,观察其表达对ESCC患者放疗近期疗效的影响.ECA109细胞经AZD2281(PARP抑制剂)处理后接受加速器辐照,检测PARPi的放疗增敏比(SER).利用RT-PCR实验检测AZD2281联合辐照后XRCC1mRNA转录情况,探讨PARPi对辐照后ECA109细胞XRCC1mRNA转录的影响.结果发现,XRCC1阳性者放疗的客观有效率(ORR)低于阴性者(38.1％vs.88.9％,p=0.017);PARP-1阳性者放疗的ORR低于阴性者(36.8％vs.81.8％,p=0.026).AZD2281的浓度为3 μmol/L时,联合组的SER=1.744.AZD2281可增强ECA109细胞的辐射损伤作用.辐射后48 h XRCC1mRNA相对表达量明显上升;联合PARPi可抑制辐射诱导的XRCC1mRNA表达上调.本组结果显示,XRCC1、PARP-1高表达者放疗近期疗效较差,放疗可诱导XRCC1基因转录,AZD2281能有效抑制辐射诱导的XRCC1 mRNA表达上调,其可能的机制是PARPi抑制DNA-PKcs进而下调XRCC1表达.该结果提示PARPi可能通过抑制XRCC1表达、减少DNA损伤修复,从而增加ESCC放疗敏感性.