Identification par une approche métabolomique des voies métaboliques associées à la fragilité dans une cohorte de personnes âgées

Le vieillissement est marqué par le développement de la fragilité, état clinique multifactoriel conduisant à une dégradation de la capacité d’adaptation des individus aux modifications de leur environnement et de leur autonomie. Pour prévenir et ralentir le syndrome de fragilité et maintenir la qualité de vie à domicile, il est indispensable de détecter précocement les premiers déterminants de cette fragilité afin de mettre en place des stratégies multimodales préventives et efficaces. Parmi les déterminants importants figurent l’état nutritionnel et les capacités fonctionnelles et musculaires. L’objectif notre étude est d’obtenir une signature métabolomique proposant des biomarqueurs précoces d’altération de la mobilité et de l’état nutritionnel, complémentaires de ceux déjà disponibles et, ainsi, d’optimiser l’identification des personnes âgées dont l’état de santé à long terme peut devenir « fragile ». Les échantillons et données prospectives (basal et suivi à 7 ans) de la cohorte Base-II (Demuth at al. 2021) (901 sujets) ont été utilisés. Les critères de fragilité disponibles étaient le score de Fried, deux de ses composantes (la force de préhension de la main (FPM) et le score de dépression) et le statut nutritionnel (Mini Nutritional Assessment [MNA]) en début (T0) et en fin de suivi (T7). Une approche métabolomique par RMN-1H a été réalisée sur les échantillons de sérum prélevés à T0. L’identification et la quantification des métabolites contenus dans ces échantillons ont été effectuées avec le package R ASICS 2.10 (Lefort et al., 2019). La significativité des relations entre les concentrations des métabolites et les différents critères de fragilité a été évaluée par des ANOVA, dans lesquelles les modèles linéaires ont été ajustés par les covariables de temps de suivi, d’âge et de poids à T0. Ces analyses visaient à identifier les métabolites ayant des concentrations : 1) influencées par un effet d’interaction entre la fragilité et le genre (étude sur la population totale) ; et 2) différentes selon les critères de fragilité, pour les hommes et les femmes respectivement (effet genre-dépendent). Les valeurs de p obtenues ont été ajustées pour tenir compte de la multiplicité des tests (procédure de Benjamini et Hochberg), celles inférieures à 5 % ont été considérées comme significatives. Enfin, pour chaque critère de fragilité testé, une analyse d’enrichissement des voies métaboliques (test hypergéométrique, MetaboAnalyst 5.0) a été réalisée sur la liste des métabolites significatifs. Sur les 901 sujets étudiés (428 hommes et 473 femmes), 9 étaient classés comme fragiles, 259 pré-fragiles et 633 robustes (non fragiles) à T0 (respectivement 43, 440 et 418 à T7). La FPM était en moyenne de 34,2 ± 9,2 Newtons à T0 et 27,3 ± 9,7 N à T7. Le MNA a identifié 26 sujets malnutris à T0 et 100 à T7. L’analyse de RMN a identifié et quantifié 83 métabolites. Les modèles en population générale n’ont montré aucun métabolite corrélé aux scores de fragilité, ni aux autres critères évalués. En stratifiant sur le genre, des résultats significatifs ont été trouvés chez les hommes. Ainsi, 27, 31 et 21 métabolites étaient inversement corrélés, avec la FPM à T0 et à T7 et au MNA à T0. De façon intéressante, 22 métabolites étaient communs entre T0 et T7 pour la FPM ; 2 signaient simultanément les 3 critères et 15 étaient spécifiquement associés au MNA à T0. Les métabolites corrélés à la FPM à T0 et à T7 ont été identifiés comme impliqués dans le métabolisme du phosphate d’inositol (valeur de p brute = 0,044 à T0 et p = 0,055 à T7), et les 21 métabolites corrélés au MNA à T0 dans le catabolisme des acides aminés à chaîne ramifiée (AACR) (p = 0,041). Dans la cohorte BASE II, aucun métabolite mesuré par RMN n’a été associé aux critères de fragilité ou à leur évolution sur les 7 ans. A contrario, certains participant au métabolisme du phosphate-inositol ou des AACR ont été identifiés chez les hommes comme étant corrélés à la FPM et au MNA, soulignant l’importance des composantes de mobilité et de nutrition dans le syndrome de fragilité. Nous poursuivons les analyses sur d’autres paramètres caractérisant plus finement la mobilité et les aspects nutritionnels, ainsi que la capacité de la signature métabolomique à prédire l’évolution des participants vers la fragilité.