新型吖啶二酮类GPR40激动剂的结构优化和抗2型糖尿病的活性研究

目的 以ADD-16为先导化合物进行结构优化,总结构效关系,设计合成新型吖啶二酮类抗2型糖尿病药物.方法 采用生物电子等排体、同系物原则对ADD-16进行结构衍生化设计合成.利用糖刺激的胰岛素分泌实验(GSIS)评估目标化合物对MIN6细胞胰岛素分泌的影响.通过分子对接考察衍生物与GPR40的结合模式.结果 共设计合成8个新型ADD-16衍生物,体外活性筛选发现化合物ADD-20的活性显著优于ADD-16,其刺激胰岛素分泌的能力更强.此外,在3 μmol·L-1时,ADD-18、ADD-20与ADD-24的活性显著优于ADD-16,在10 μmol·L-1 时,ADD-20与ADD-21活性显著优于ADD-16,其他化合物在同等浓度下活性无显著差别.分子对接发现化合物ADD-20结合作用模式与TAK-875极其相似,ADD-20结构中的羧基与ARG-183和ARG-2258的关键氨基酸残基之间形成氢键相互作用.结论 设计合成的新型ADD-16衍生物ADD-20具有更强的糖促胰岛素分泌能力,构效关系发现吖啶二酮3,6位氢由二甲基取代、苯甲酸上羧基在间位、1位苯环5位上有取代基且为给电子基时可提高化合物活性,为进一步研究奠定了基础.