色瑞替尼有关物质遗传毒性(Q)SAR评价及Ames试验研究

目的 对色瑞替尼合成工艺中具有警示结构的潜在有关物质进行遗传毒性(致突变性)评价研究,为色瑞替尼有关物质的分类分级控制提供指导和依据.方法 分别采用基于专家规则和统计学原理的2种互补的(定量)构效关系[(Q)SAR]评价系统(Derek和Sarah)对色瑞替尼有关物质的遗传毒性进行初步预测和分类;对(Q) SAR预测结果为阳性的有关物质,开展Ames试验进一步验证.结果 杂质6(CAS:1032903-50-6)、杂质7(CAS:1032903-62-0)和杂质13(CAS:1032903-63-1)的Derek预测结果均为阳性,依据ICH M7指导原则的分类为第3类.在Ames试验中,在加代谢活化系统S9和不加S9的情况下,3个杂质(每皿22～1800 μg)回复突变的菌落数小于溶剂对照组的2倍,由此判定Ames试验提示的致突变性为阴性.结论 杂质6、杂质7和杂质13的致突变性均为阴性,可推翻基于结构的疑虑,依据ICH M7中的第5类即非突变性杂质进行控制.