探讨骨肉瘤化疗耐药中FoxM1与c-myc的关系及其作用机制

目的 探讨骨肉瘤化疗耐药中FoxM1与c-myc的关系及其作用机制.方法 在骨肉瘤亲本细胞(HOS、U2 OS)、筛选稳定顺铂耐药细胞(HOS/R、U2 OS/R)、慢病毒转染稳定FoxM1过表达细胞株(HOS/FoxM1、U2 OS/FoxM1)及空载体对照(HOS/NC、U2OS/NC)中,采用Western blot法检测FoxM1和c-myc蛋白的表达.应用CCK-8细胞增殖实验检测FoxM1抑制剂RCM-1对骨肉瘤细胞顺铂敏感性的影响;采用生物信息学方法分析FoxM1和c-myc表达与患者预后的关系.结果 FoxM1和c-myc在骨肉瘤顺铂耐药细胞中的蛋白表达比亲本细胞明显升高.与空载体对照组中FoxM1(0.26±0.03 vs 0.37±0.02)、c-myc(0.35±0.07 vs 0.59±0.03)相比,FoxM1过表达细胞中FoxM1(0.81±0.13 vs 0.61±0.01)和c-myc(1.19±0.08 vs 1.61±0.13)蛋白表达升高,差异均有统计学意义(P<0.05).采用10μmol/L FoxM1抑制剂RCM-1处理后,顺铂耐药细胞(FoxM1:0.23±0.01 vs 0.19±0.02,c-myc:0.39±0.01 vs 0.31±0.04)和FoxM1过表达细胞中(FoxM1:0.11±0.03 vs 0.10±0.02,c-myc:0.35±0.01 vs 0.36±0.02)FoxM1和c-myc蛋白表达均明显下降.与单独顺铂给药组相比,采用顺铂联合FoxM1抑制剂RCM-1处理,骨肉瘤耐药细胞和FoxM1过表达细胞的增殖能力均降低,差异均有统计学意义(P<0.05).生物信息学分析发现:FoxM1和c-myc高表达组患者的总生存期低于低表达组(P<0.05).结论 FoxM1可能通过上调c-myc表达促进骨肉瘤细胞对顺铂耐药,联合运用FoxM1抑制剂能够增强骨肉瘤耐药细胞对化疗的敏感性,了解其分子机制有望为临床逆转骨肉瘤化疗耐药提供新的治疗靶点.