Биофизические исследования молекулярных механизмов действия химиотерапевтических препаратов. 1. Противоопухолевые и противовирусные препараты (Обзор)

Актуальность. Установление молекулярных механизмов действия лекарственных препаратов создает научную основу для направленного поиска эффективных фармакологических средств. Предполагаемые пути взаимодействия химиотерапевтических препаратов, воздействующих на возбудителей инфекционных заболеваний и злокачественные новообразования, с их потен-циальными молекулярными мишенями требуют прямых доказательств на молекулярном уровне. Эти доказательства могут быть получены средствами молекулярной биофизики, которая имеет мощный арсенал новых физических методов для изучения межмолекулярных взаимодействий биомолекул и лекарственных агентов. Цель работы. Целью настоящего обзора явилось обобщение результатов многолетних исследова-ний молекулярных механизмов действия химиотерапевтических препаратов в биофизических отделах Физико-технического института низких температур им. Б.И. Веркина НАН Украины (ФТИНТ). В первой части обзора рассмотрены противоопухолевые и противовирусные препараты, предполагаемой молекулярной мишенью которых являются нуклеиновые кислоты. Материалы и методы. Масс-спектрометрическое исследование молекул термически нестабиль-ных фармакологических препаратов и их комплексов с биомолекулами значительно продвинулось благодаря разработке мягких методов ионизации/десорбции, заметный вклад в развитие которых внесли специалисты ФТИНТ. В комплексных исследованиях были применены методы молекуляр-ной спектроскопии и компьютерное моделирование средствами квантовой химии. Результаты. Объектами исследования были системы, состоящие из химиотерапевтических препа-ратов – тиофосфамида, производных феназина и модифицированных ими антигенных/антисмыс-ловых олигонуклеотидов, четвертичных соединений, тилорона – и их молекулярных мишеней – ДНК, олиго- и полинуклеотидов и компонентов нуклеиновых кислот. На модельном молекуляр-ном уровне установлены механизмы действия этих препаратов, состоящие в специфических и неспецифических невалентных или ковалентных взаимодействиях молекул препаратов с нукле-иновыми кислотами и их компонентами, и в образовании стабильных комплексов препарата с молекулой-мишенью. Выводы. Опыт исследований, проводившихся в течение нескольких десятилетий во ФТИНТ, продемонстрировал эффективность применения молекулярно-биофизических подходов и методов к установлению молекулярных механизмов действия лекарственных препаратов. Полученные фундаментальные результаты имеют практическое значение для дальнейшей разработки новых лекарственных средств.