紫连膏家兔皮肤重复给药4周毒性研究

目的:观察紫连膏经完整皮肤家兔重复给药4周的全身毒性反应特征及严重程度,推测其可能作用的靶器官/靶组织,并为临床用药安全及不良反应监测提供参考.方法:选用新西兰家兔40只,采用Excel进行随机区组设计法将家兔随机分为辅料对照组(给予白凡士林)和紫连膏低、中、高剂量组(给予紫连膏),每组10只,雌雄各半,各组给药的单位面积容量分别为50.0、15.0、32.5、50.0 mg/cm2,每日给药2次,间隔(4.0±0.5)h,连续给药4周.每次给药后,立即连续观察动物症状反应1 h,并于每次擦除受试物0.5 h后,观察给药局部皮肤刺激性反应情况1次.给药结束后,于恢复期继续观察4周.试验期间,评价动物摄食情况,检查动物体质量、体温、心电、血常规、血清生化及电解质等指标变化情况.末次给药及恢复期结束后进行系统解剖,观察各动物组织、器官的体积、颜色、质地、重量等异常情况,并进行胸骨骨髓象以及组织病理学检查.结果:给药期间,紫连膏高剂量组动物出现红斑或/和水肿皮肤刺激反应症状,通过皮肤刺激强度标准进行评价,其结果已达到轻度刺激性.同时,与辅料对照组比较,可见体质量增长幅度、体温、PT和GLU(紫连膏中、高剂量组)指标明显升高,ST(ECGⅡ)、APTT、LDH和MCHC(紫连膏中剂量组)明显下降,GLU、PT、APTT和LDH均表现出一定的剂量-反应关系.其中,紫连膏低剂量组的ST以及紫连膏高剂量组的GLU和LDH相比,具有统计学意义(P<0.05),紫连膏低、中剂量组的体质量增长幅度和体温,紫连膏中剂量组的ST和MCHC以及高剂量组的PT相比,具有统计学意义(P<0.01).停药4周后,以上产生变化的指标均可恢复正常.结论:紫连膏以终剂量50.0 mg/cm2(体重剂量为8.33 g/kg,相当于人临床最大拟用剂量的3.1倍)给药4周,可对涂擦部位皮肤产生轻度刺激,并可致凝血及LDH、GLU指标发生一定的改变,并在临床长期用药过程中应重点关注.