Implication de l’activation du complément dans les lésions d’organes notamment rénales de la drépanocytose chez des patients et dans un modèle murin

La drépanocytose, caractérisée par la prédominance d’hémoglobine falciforme (HbS), est la première maladie génétique française, associant crises vaso-occlusives, anémie hémolytique chronique et activation inflammatoire des neutrophiles, endothélium, plaquettes et macrophages. Les lésions d’organes occasionnées, aiguës et chroniques, sont responsables d’une lourde morbi-mortalité et le seul traitement proposé en routine est l’hydroxyurée d’efficacité inconstante. Des dépôts de C3d sur les globules rouges sont rapportés historiquement. Dans un modèle d’hémolyse chez la souris, la chélation de l’hème par l’hémopexine a réduit les dépôts rénaux de complément, suggérant que l’hème pourrait induire l’activation du complément dans la drépanocytose. L’objectif était d’évaluer le rôle du complément dans la drépanocytose chez les patients et dans un modèle murin. Nous avons caractérisé les dépôts de complément sur des biopsies rénales (n = 12) mais aussi placentaires, cutanées et hépatiques par marquage Opale multiplex (C3d/C5aR1/C5b-9/CD45), et étudié sC5b-9 plasmatique chez les patients (n = 106) par ELISA. Des cellules endothéliales ont été exposées in vitro au sérum des patients drépanocytaires ou au sérum témoin et les dépôts de C3 et de C5b-9 ont été mesurés par FACS et immunofluorescence. Nous avons étudié un modèle murin drépanocytaire Townes (HbSS) comparé aux contrôles (HbAA) sans ou après injection d’hème 24 μmol/kg. Les lésions d’organes des souris HbSS étaient étudiées par biochimie sanguine histologie, RNAseq, immunohistochimie/immunofluorescence. Nous avons observé des dépôts de complément (C3d, C5b-9) dans les reins de patients et chez les souris HbSS. sC5b-9 chez les patients et C5a chez les souris HbSS étaient augmentés. La signature transcriptomique a révélé un profil inflammatoire pour les HbSS, une surexpression de C5aR1 et une adaptation à l’hème. Le complément a été activé sur les cellules endothéliales in vitro, mais cette activation était prévenue par l’hémopexine. Ces résultats suggèrent la participation du l’hème et du complément aux lésions d’organes dont les perspectives thérapeutiques sont prometteuses.