Le podocyte perd pieds sous l’effet du sorafenib

L’arsenal thérapeutique disponible en oncologie ces dernières années a permis d’améliorer le pronostic des patients. Cet essor considérable va de pair avec l’apparition de nombreux effets secondaires aux traitements, en particulier rénaux. Prédire et prévenir la néphrotoxicité induite par ces thérapies anticancéreuses devient un enjeu majeur en néphrologie. Le sorafenib, un tyrosine kinase inhibitor (TKI) anti-angiogénique, utilisé comme traitement de première ligne du carcinome hépatocellulaire avancé, est associé à la survenue de complications rénales (hypertension artérielle, insuffisance rénale et protéinurie). La lésion histologique majoritairement décrite sur les biopsies rénales des patients, est une hyalinose segmentaire et focale correspondant à une atteinte du podocyte. Les mécanismes associant le traitement par sorafenib au dysfonctionnement podocytaire ne sont pas élucidés. Les résultats ont été obtenus sur une lignée de podocytes humains exposée au sorafenib. Par analyse protéomique, nous avons identifié des voies de signalisation et organites podocytaires impactés par le sorafenib. Ces résultats ont été confirmés in vitro, par western blot, immunofluorescence, microscopie électronique et cytométrie en flux. Le sorafenib inhibe les voies de signalisation en aval du VEGFR (MAPK, AKT, mTOR). Il entraine une désorganisation du cytosquelette podocytaire, par l’activation de la GSK3β qui phosphoryle Tau, induisant un blocage du flux autophagique. En effet, nous observons une accumulation de mitochondries dysfonctionnelles, par défaut de mitophagie, associée à la présence d’un stress oxydatif, dans les podocytes exposés au sorafenib. De plus, le sorafenib induit un stress du réticulum endoplasmique responsable d’une inhibition de la synthèse protéique. Ces résultats indiquent que le sorafenib a un effet direct sur les podocytes via l’altération de différents compartiments cellulaires entraînant des modifications morphologiques et fonctionnelles du podocyte. Cela peut expliquer les lésions glomérulaires observées sur les biopsies rénales des patients sous sorafenib.