Implication d’une nouvelle adipokine dans la prévention de l’installation d’une insulino-résistance liée à l’obésité : étude in vivo et ex vivo

Le tissu adipeux, présent en excès en situation d’obésité, sécrète des facteurs variés dont la plupart serait impliquée dans la genèse des complications métaboliques liées à l’obésité. Nous avons mis en évidence une nouvelle adipokine, l’apolipoprotéine M (apoM), ayant le profil, à l’inverse, d’une adipokine bénéfique. Sa fonction n’a pas encore été clairement identifiée dans le domaine de l’obésité. Nous avons émis l’hypothèse qu’une altération de la production de cette protéine par le tissu adipeux pouvait contribuer au développement d’une résistance à l’insuline et de l’inflammation de bas niveau. Objectifs : notre objectif était d’étudier l’importance de cette adipokine dans le tissu adipeux : 1/sur la prévention de la dégradation de l’homéostasie glucidique ; comme cette adipokine est plus exprimée dans le tissu adipeux d’individus sensibles à l’insuline, nous voulions tester, chez la Souris, si une forte expression dans le tissu adipeux, pouvait permettre de limiter le développement d’une résistance à l’insuline induite par un régime gras, de manières locale et systémique. 2/étudier l’effet de l’apoM sur l’inflammation locale du tissu adipeux. 1/In vivo : des virus adéno-associés (AAV) ont été utilisés pour surexprimer l’apoM dans le tissu adipeux péri-gonadique de souris mâles soumises à un régime enrichi en graisses durant 5 semaines. Un test de tolérance au glucose a évalué le degré d’insulinorésistance de ces souris. La sensibilité à l’insuline du tissu adipeux périgonadique a également été testée ex vivo. 2/In vitro : l’apoM a été surexprimée dans une lignée d’adipocytes humains (hMADS). Le milieu conditionné des hMADS enrichi en apoM a été utilisé pour traiter une lignée humaine de macrophages (ThP-1). L’expression génique de marqueurs de l’inflammation a été mesurée par PCR quantitative en temps réel. Chez la Souris, nous avons pu confirmer dans le foie et le tissu adipeux sous cutané, l’association entre la dégradation de la tolérance au glucose et la diminution de l’expression de l’apoM. La surexpression de l’apoM dans le tissu périgonadique n’a pas permis de prévenir la diminution de la tolérance au glucose après 6 semaines de régime enrichi en graisses. Néanmoins, malgré l’injection d’un titre équivalent de particules virales à tous les animaux (adaptée au poids), il a été observé une plus forte intégration de l’AAV apoM et une plus forte expression de l’AAV mCherry, il n’a donc pas été possible de tirer de conclusion, faute de conditions équivalentes. In vitro, l’expression du gène de l’interleukine 1β et du tumor necrosis factor α (TNFα) était diminuée dans les cellules ThP-1 ayant reçu le milieu conditionné surexprimant l’apoM, suggérant que la sécrétion paracrine de l’apoM par l’adipocyte peut réguler les sécrétions macrophagiques et diminuer l’inflammation. Ces analyses semblent confirmer le rôle bénéfique de l’apoM dans la tolérance au glucose et l’inflammation de bas niveau. Le modèle double transgénique déficient pour l’apoM et surexprimant spécifiquement l’apoM dans le tissu adipeux permettra d’étudier la part de l’apoM adipocytaire vs hépatique lors du développement d’une insulino-résistance.