荜茇酰胺衍生物的合成及其抑制人K562白血病多柔比星耐药株的作用

目的:对天然产物荜茇酰胺(piperlongumine,PL)进行结构修饰,并探讨PL衍生物对人慢性髓系白血病细胞多柔比星耐药株K562/Adr的抑制作用.方法:以PL为先导结构,用含硫或含氮杂环替代其9位苯环结构,合成一系列PL衍生物,并通过HPLC法测定了衍生物在纯水中的溶解度;采用CCK-8法检测PL及其衍生物对K562和K562/Adr细胞的IC50;使用AutoDock Vina和CDOCKER程序将PL衍生物与多药耐药性蛋白ABCB1蛋白(PDB ID:6C0V)进行分子对接.结果:共设计合成7个PL衍生物,且引入含氮杂环的化合物的水溶性均高于PL.活性测试结果显示绝大部分衍生物表现出良好的抗K562和K562/Adr增殖活性,其中化合物11 g相比PL提高约10倍;分子对接结果表明,与其他衍生物和对照药物相比,11 g表现出对ABCB1蛋白更高的结合亲和力.结论:含有川芎嗪片段的PL衍生物11 g具有较好的抗K562/Adr活性,值得进一步深入研究.