Analyse fonctionnelle des anomalies de la moésine dans les lymphomes NK/T

Les lymphomes NK/T extra-ganglionnaires de type nasal (ENKTCL) sont des entités rares de lymphomes T périphériques, associés au virus d’Epstein–Barr, et de pronostic sombre. L’analyse par séquençage ciblé d’une cohorte de 81 patients a mis en évidence des anomalies inactivatrices de la moésine (MSN) chez environ 20 % des patients, ce qui en fait l’un des gènes les plus altérés chez les patients avec ENKTCL. La moésine appartient à la famille ezrine-moésine-radixine (ERM). Elle se lie au cytosquelette d’actine et serait impliquée dans la formation de la synapse immunologique. Les anomalies de MSN ne sont pas observées dans d’autres types de lymphomes, suggérant un rôle spécifique de la moésine dans la lymphomagenène NK/T. L’objectif de ce travail est de caractériser fonctionnellement les anomalies de MSN et de comprendre leur rôle dans la transformation tumorale NK/T. Nos données in vitro ont tout d’abord indiqué que la perte de MSN conférait un avantage prolifératif. L’analyse par RNA seq de lignées invalidées pour MSN a mis en évidence la dérégulation de voies de signalisation avec en particulier l’activation de la voie NFkappaB, de la voie Notch ou encore de la voie MTOR. Dans des modèles de co-culture, nous avons également montré que la perte de MSN était associée à une résistance des cellules tumorales à la lyse par des lymphocytes CD8+ activés. Ces résultats suggèrent que l’inactivation de MSN pourrait constituer un des mécanismes d’échappement au système immunitaire dans les ENKTCL. Au total, nous avons identifié un nouveau gène suppresseur de tumeur fréquemment altéré dans les ENKTCL dont la caractérisation fonctionnelle est encore en cours. Nos résultats pourront permettre de mieux comprendre la pathogenèse des ENKTCL et à terme d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.