姜黄素介导JMJD3对阿尔茨海默病的保护作用

目的:分析阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)病理机制线粒体应激反应(mitochondrial stress response,MSR)中JmjC结构域包含蛋白3(JMJD3)-组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化(H3K27me3)-脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)轴(JMJD3-H3K27me3-BDNF 轴)对 MSR 调控进而影响 AD 进程,探讨姜黄素(curcumin,CUR)通过JMJD3-H3K27me3-BDNF轴发挥对AD的保护作用,为AD的治疗提供新见解.方法:用APP/PS-1双转基因AD小鼠(n=40;n=10/组)作为观察组,野生型C57BL/6小鼠(n=10)作为对照组.观察组分别给予100mg/kg/d、200mg/kg/d、300mg/kg/d低、中、高3个剂量的CUR;采用水迷宫(MWM)测试2组小鼠认知与运动功能,用HE染色、实时定量PCR、Western blot、CCK-8法和流式细胞术评价小鼠的生物学改变.结果:AD小鼠模型表现β淀粉样蛋白(Aβ)显著积累,脑组织出现明显病理变化以及神经元凋亡水平显著上调,JMJD3、BDNFmRNA与蛋白水平下调,H3K27me3甲基化水平明显增加,MSR标志物(ClpP、HSP6、HSP-60、ATFS-1等)表达异常;JMJD3或BDNF上调可显著下调H3K27me3甲基化水平,改善MSR标志物异常和Aβ累积,提高细胞增殖水平及抑制细胞凋亡,且上调JMJD3可提升BDNF水平.结论:JMJD3可介导BDNF调控AD细胞模型Aβ与MSR;中、高剂量CUR干预可显著改善AD动物模型脑组织病理形态,可能是通过调控JMJD3-H3K27me3-BDNF轴实现抑制A β累积与细胞凋亡,维护MSR平衡.