致癌性卤代醌类消毒副产物造成DNA损伤的分子机理研究

卤代醌是一类卤代芳烃类环境污染物的致癌中间体,也是在饮用水中新发现的氯化消毒副产物.我们最近发现卤代醌和H2O2或有机氢过氧化物体系可以不依赖过渡金属离子,而产生高活性的羟基/烷氧自由基和醌氧/醌碳自由基.目前尚不清楚这些卤代醌类致癌物和氢过氧化物共存能否诱导DNA产生氧化损伤和修饰,以及其潜在的分子机制是什么.我们的研究发现DNA在四氯-1,4-苯醌/H2O2体系中可被氧化产生8-氧脱氧鸟苷、DNA链断裂和三种甲基氧化产物,这些反应不依赖过渡金属离子,且由于卤代醌与DNA的嵌入作用而导致其氧化作用增强.其他卤代醌也观察到了类似的现象,而且通常比经典的Fenton体系更有效.我们进一步将研究从纯化的DNA扩展到了活细胞的基因组DNA.同时还发现卤代醌和有机氢过氧化物(如叔丁基过氧化氢或在正常生理条件下产生的13S-过氧羟基-9Z,11E-十八碳二烯酸(13-HPODE))共存时,可通过独特的醌氧自由基介导机制诱导DNA氧化生成致突变性更强的咪唑啉酮类产物dIz.这些发现为解释普遍存在的卤代醌类致癌中间体和消毒副产物的潜在基因毒性、致突变性和致癌性提供了新思路.