基于网络药理学探讨交泰丸治疗阿尔茨海默病的物质基础及作用机制

目的:通过网络药理学方法筛选交泰丸的有效化学成分和作用靶点,结合动物实验验证,探讨其治疗阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的作用机制.方法:本研究利用中药系统药理数据(TCMSP)检索交泰丸中黄连和肉桂2味中药的有效化学成分,经过口服生物利用度(OB)和类药性(DL)的筛选和相关文献的检索,得到药物的有效化学成分,并进行靶点的预测.通过GeneCards和OMIM两个数据库检索与AD相关的靶点.对交泰丸和AD的共同靶点进行基因本体(Gene ontology,GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析.利用Cytoscape 3.2.0软件构建交泰丸.成分-靶点网络,PPI网络和靶点-功能网络,并对这些网络进行拓扑学分析.同时采用APPswe/PS1 dE9双转基因小鼠构建AD动物模型,以中药复方交泰丸灌胃处理后,采用Morris水迷宫测试小鼠的空间记忆能力,用检测试剂盒检测小鼠脑组织内氧化应激水平,并通过Western Blot法检测相关蛋白,以初步验证网络药理学预测结果.结果:检索黄连和肉桂2味中药,筛选得到黄连有效化学成分14个,肉桂有效化学成分7个,共得到21个有效化学成分.对这些化学成分进行靶点预测,共得到295个交泰丸靶点.对AD相关靶点进行检索,共得到912个与AD相关的靶点.GO功能富集分析表明交泰丸可能对学习记忆、神经功能、细胞死亡、酶活性、炎症、免疫功能、氧化应激、线粒体功能、细胞生长和代谢有影响.KEGG通路富集分析表明交泰丸治疗AD涉及HIF-1信号通路、TNF信号通路、FoxO信号通路、PI3K-AKT信号通路、凋亡信号通路、NF-κB信号通路和MAPK信号通路,等.动物实验验证结果表明,交泰丸4.2 g/kg组的小鼠的空间记忆障碍能力得到改善,可降低APPswe/PS1dE9双转基因小鼠脑组织内氧化应激水平,可激活PI3K/AKT信号通路(P＜0.05或P＜0.01).结论:本研究揭示了交泰丸可以通过多成分,多靶点和多途径发挥神经保护作用以治疗阿尔茨海默病,为今后交泰丸的深入研究提供了良好的科学依据.