甲磺司特通过抑制GATA3介导的Th2细胞分化治疗肺纤维化

肺纤维化是威胁人类健康的慢性呼吸系统炎性疾病.肺部组织局部的免疫微环境调控了纤维化疾病进程.本研究观察了甲磺司特抗肺纤维化疗效及其生物学机制.甲磺司特是辅助性T细胞2(T helper2,Th2)细胞因子抑制剂,用于临床支气管哮喘的治疗,但其是否能用于慢性肺纤维化的治疗及抑制Th2细胞因子释放的生物学机制并不清晰.通过体内及体外研究发现,甲磺斯特可以显著抑制多次博莱霉素损伤所致慢性肺纤维化发病,改善肺功能,减少肺部胶原沉积.同时甲磺司特通过抑制Th2细胞分化,显著减少Th2型细胞因子释放,但并不影响辅助性T细胞1 (T helper 1,Th1)细胞分化及Th1型细胞因子释放.进一步研究显示甲磺司特通过抑制信号传导及转录激活蛋白5 (signal transducer and activator of transcription 5,STAT5)及哺乳动物雷帕霉素靶标(mammalian target of rapamycin,mTOR)的磷酸化,下调GATA结合蛋白3(GATA-binding protein 3,GATA3)的表达及活性抑制Th2细胞分化.肺部过表达GATA3可以翻转甲磺司特的抗肺纤维化疗效.本实验所有动物实验均通过中国医学科学院药物研究所伦理审查委员会审查.本研究不仅阐释了甲磺司特的药理学作用机制,还为临床抗肺纤维化药物治疗提供了新的选择.