舍曲林对肠易激综合征大鼠cAMP/PKA通路及肠道炎症反应的影响

目的:探讨舍曲林对肠易激综合征(IBS)大鼠环磷酸腺苷(cAMP)/环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶A(PKA)通路及肠道炎症反应的影响.方法:采用母婴分离加醋酸灌肠联合结直肠扩张刺激法制备IBS大鼠模型,并将造模成功大鼠随机分为模型组、舍曲林低(10 mg/kg)、中(20 mg/kg)、高(30 mg/kg)剂量组和阳性对照组(匹维溴铵,2 mg/kg),每组15只,另取15只正常大鼠作为对照组,大鼠发育至9周龄时开始灌胃给药,对照组和模型组给予等体积生理盐水,其他各组给予相应药物,2次/d,连续10 d,10 ml/kg.末次给药结束后,观察记录各组大鼠一般情况、粪便含水量和排便时间;腹部撤回反射(AWF)评分法检测大鼠内脏敏感性;HE染色观察各组大鼠结肠组织病理学变化;ELISA检测各组大鼠结肠组织中TNF-α、IL-1β、IL-6和cAMP含量;Western blot检测各组大鼠结肠组织cAMP和PKA蛋白表达及cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化水平.结果:对照组大鼠精神状态良好,发育正常,皮毛光亮,结肠组织肠黏膜屏障结构完整,无炎症因子浸润.与对照组相比,模型组大鼠状态较差,情绪烦躁易怒,活动较少,结肠组织出现明显水肿,肠黏膜完整性受损,出现大量炎症细胞浸润,排便时间、cAMP含量、cAMP、PKA蛋白表达及CREB磷酸化水平显著降低(P<0.05),粪便含水量、内脏敏感性、TNF-α、IL-1β和IL-6含量显著升高(P<0.05);与模型组相比,舍曲林低、中、高剂量组大鼠不良症状逐渐缓解,排便时间、cAMP含量、cAMP、PKA蛋白表达及CREB磷酸化水平依次升高(P<0.05),粪便含水量、内脏敏感性、TNF-α、IL-1β和IL-6含量依次降低(P<0.05);舍曲林高剂量组与阳性对照组各项指标差异无统计学意义(P>0.05).结论:舍曲林可剂量依赖性改善IBS大鼠肠道炎症反应,可能与上调cAMP/PKA通路有关.