短链脂肪酸对他克莫司相关高血糖的影响及相关机制研究

目的:探讨口服补充短链脂肪酸(SCFAs)对他克莫司相关高血糖的影响及其作用机制。方法:2019年6月至2020年6月利用C57BL/6小鼠建立各组实验模型：对照组(口服无菌水)、他克莫司组(每日口服他克莫司10 mg/kg)、SCFAs组(每日口服他克莫司和150 mmol/L丁酸钠、异戊酸钠混合溶液0.5 ml)、抗生素组(每日口服广谱抗生素)、他克莫司抗生素组(每日口服他克莫司和广谱抗生素)。干预8周后，各组均检测空腹血糖、口服糖耐量试验(OGTT)、糖化血红蛋白(HbA1c)，对照组、他克莫司组、SCFAs组检测回盲部SCFAs浓度、血清胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、空腹血清胰岛素、肠黏膜GLP-1表达量。结果:他克莫司组空腹血糖[(7.31±0.97)mmol/L]和HbA1c[(8.34±1.12)%]均显著高于对照组[(5.23±0.30)mmol/L、(4.32±0.80)%, P < 0.05]；抗生素组、他克莫司抗生素组、SCFAs组的空腹血糖[(4.92±0.31)、(5.95±0.37)、(5.87±0.68) mmol/L]和HbA1c[(5.61±0.98)%、(4.56±0.26)%、(5.07±1.79)%]与对照组的差异均无统计学意义( P>0.05)。他克莫司组OGTT提示口服糖耐量受损，其余各组未见明显异常。他克莫司组的小鼠回盲部丁酸、异戊酸浓度分别为(722.3±262.2)、(10.0±5.1) μg/g，显著低于对照组[(1 321.3±165.5)、(19.7±3.6) μg/g,均 P<0.05]；SCFAs组的丁酸、异戊酸浓度[(1 375.7±451.6)、(24.5±11.5)μg/g]与对照组差异无统计学意义( P>0.05)。他克莫司组空腹血清胰岛素显著低于对照组[(3.2±0.6) mIU/L与(4.4±0.9) mIU/L]；SCFAs组空腹血清胰岛素[(7.0 ± 1.1)mIU/L]与对照组的差异无统计学意义( P > 0.05)。血清GLP-1检测结果显示他克莫司组显著低于对照组[(4.7±2.9) pg/ml与(33.1±9.1) pg/ml， P<0.05]，而SCFAs组[(42.5±19.9) pg/ml]与对照组差异无统计学意义。免疫组化染色检查示他克莫司组回盲部肠黏膜GLP-1表达较对照组和SCFAs组均显著下降。 结论:口服他克莫司后小鼠血糖升高，体内部分SCFAs(丁酸、异戊酸)显著降低；补充外源性SCFAs可升高肠道中GLP-1并促进机体胰岛素的分泌，显著缓解他克莫司对血糖的影响。