GSDME启动子甲基化通过细胞焦亡调控乳腺癌细胞化疗敏感性

目的:探讨GSDME启动子甲基化通过细胞焦亡调控乳腺癌（breast cancer，BC）细胞化疗敏感性的机制。方法:收集经过化疗治疗的54例BC患者组织，分为化疗耐受组与敏感组。使用多西他赛（docetaxel，DTX）处理BC细胞以建立耐药BC细胞。CCK8检测细胞耐药性。qRT-PCR检测组织与细胞中GSDME的表达。亚硫酸盐测序法检测GSDME启动子甲基化位点的甲基化水平。干预DTX处理的BC细胞中的GSDME的表达水平，qRT-PCR检测细胞中Caspase-1、Caspase-4、IL-1β、IL-18水平，评估细胞焦亡程度。结果:相对于化疗敏感组，GSDME在化疗耐受组中的表达下调（ t=6.54, P<0.001）。与MCF-10A细胞相比，MCF-10A/DTX细胞中Caspase-1（ t=9.14, P<0.001）、Caspase-4（ t=9.35, P<0.001）、IL-1β（ t=6.13, P=0.004）、IL-18（ t=5.49, P=0.005）水平均下降，但在MCF-10A/DTX细胞中过表达GSDME后以上指标上调。GSDME启动子区高甲基化导致mRNA表达降低（ t=12.56, P<0.001），在耐受组织中GSDME启动子区甲基化水平与mRNA水平呈负相关（ r=-0.57, P=0.010）。使用甲基化抑制剂氮胞苷（5-azacytidine）处理MCF-10A/DTX细胞后，Caspase-1、Caspase-4、IL-1β、IL-18水平均显著提高，且GSDME水平上调。 结论:GSDME启动子区高甲基化导致mRNA表达降低，抑制BC细胞焦亡，降低DTX化疗敏感性。