瑞戈非尼通过抑制Wnt信号通路调控肝癌进展的分子机制

目的 探讨瑞戈非尼对肝脏肿瘤生长的影响及其抑制肝癌细胞增殖的分子机制.方法 通过二乙基亚硝胺(DEN)模拟肝癌模型及瑞戈非尼药物处理,将c57BL/6小鼠分为对照组,瑞戈非尼处理组,肝癌模型组,肝癌瑞戈非尼处理组.检测小鼠体重的变化,比较各组小鼠肿瘤相关指标包括肝脏肿瘤数量,肿瘤最大直径及最大肿瘤体积.苏木素-伊红(HE)染色观察肝脏组织结构变化.Realtime PCR检测Wnt/β-catenin信号通路下游分子G1/S-特异性周期蛋白(cyclin)D1和基质金属蛋白酶(MMP)9的表达水平,免疫组织化学法检测β-catenin的亚细胞定位,最后利用CO-IP技术检测小鼠肝脏中糖原合成酶激酶(GSK)-3β和β-catenin的结合水平.结果 与肝癌模型组相比,瑞戈非尼处理可逆转肝癌组小鼠体重的下降,下调肝脏肿瘤数量,肿瘤最大直径及最大肿瘤体积(P<0.01,P<0.001).瑞戈非尼处理后的肝癌组织体积变小,癌细胞形状较肝癌模型组略规则.CO-IP及免疫组织化学结果显示,瑞戈非尼主要通过促进GSK-3β和β-catenin的蛋白相互作用,促进β-catenin降解复合体的形成,抑制β-catenin的核转移,逆转肝癌组织中cyclinD1、MMP9的高表达(P<0.01,P<0.001).结论 瑞戈非尼主要通过促进GSK-3β和β-catenin的蛋白相互作用,抑制肝脏癌细胞核内β-catenin的累积,从而抑制肝脏癌细胞的增殖和侵袭.