Lymphohistiocytose hémophagocytaire associée aux inhibiteurs du point de contrôle immunologique : étude de pharmacovigilance

Introduction La lymphohistiocytose hemophagocytaire (HLH) acquise est un syndrome rare mais potentiellement fatal, associant un ensemble de symptomes clinico-biologiques non specifiques. Un score diagnostique (score de Saint Antoine) permet d’estimer le risque d’HLH [1] . Les etiologies sont multiples, infectieuse dans pres de 50 % des cas et majoritairement d’origine virale (EBV). Les autres etiologies concernent les pathologies tumorales, les maladies auto-immunes, telles que le lupus systemique et la maladie de Still ou encore les etiologies iatrogenes. Les inhibiteurs du point de controle immunologique (ICI) representent une revolution therapeutique anticancereuse mais presentent des effets indesirables, en lien avec leur mecanisme d’action. La litterature rapporte plusieurs cas de HLH sous ICI [2] . Nous proposons ici une analyse descriptive de l’ensemble des cas rapportes de HLH recenses dans les bases de donnees de pharmacovigilance. Materiels et methodes Nous avons tout d’abord recherche tous les cas de lymphohistiocytose hemophagocytaire (terme MedDRA, Medical Dictionnary of Regulatory Activities), associes a au moins un ICI (anti-CTLA-4, anti-PD1 ou anti-PD-L1) rapportes dans la base de donnees internationale de pharmacovigilance de l’Organisation Mondiale de la Sante (OMS), VigiBase®, au 24/01/2021. Nous presentons les donnees demographiques, les indications, les delais d’apparition ainsi que les evolutions des HLH developpees sous ICI. Dans un deuxie temps, une requete dans la Base Nationale de Pharmacovigilance francaise, presentant des descriptions cliniques plus detaillees, a permis l’analyse des criteres du score de Saint-Antoine. Resultats Sur 2317 cas de HLH recenses dans VigiBase®, pour lesquels une etiologie iatrogene a ete suspectee, 5,5 % (n = 127) etaient associes aux ICI. Tous ces cas etaient graves et 23 % ont ete d’evolution fatale. Plus de la moitie des cas etaient associes au nivolumab (53,6 %), en bitherapie avec l’ipilimumab dans 47,8 % des cas, ICI plus rarement utilise en monotherapie (22 %). Le pembrolizumab represente 35,4 % de ces cas et l’atezolizumab, 9,4 %. L’ICI est le seul medicament suspect dans pres de 40 % des cas. Les medicaments le plus souvent co-rapportes avec les ICI etaient le trametinib (anti-MEK) et le dabrafenib (anti-BRAF), dans respectivement 6,3 et 3,9 % des cas. Les principales indications des ICI etaient le melanome (38 %), les cancers pulmonaires (28 %), les cancers hematologiques (6 %), les cancers du rein (4,7 %) et de la vessie (3,9 %). L’âge moyen des patients etait de 60 ans (2-85), le rapport homme/femme de 1,76. Le delai moyen de survenue (disponible pour 50 cas) etait de 129 jours avec une mediane de 49 jours. L’evolution de la HLH (disponible pour 61 cas) etait resolue dans 59 %. Le delai moyen de resolution quand il etait disponible (n = 16), etait de 46 jours. Les criteres diagnostiques les plus frequemment retrouves, a la lumiere de l’analyse des 23 cas francais, etaient la fievre (74 %) et l’hyperferritinemie (valeur moyenne 17 521 μg/L) (74 %), associes dans plus de 50 % des cas, et l’anemie (61 %). Ces cas etaient d’evolution favorable dans pres de 80 % avec une reponse a la corticotherapie dans plus de 75 %. Conclusion Nous presentons ici la plus grande serie de cas d’HLH en lien avec les ICI. Les resultats obtenus apparaissent coherents avec les autres cas decrits dans la litterature, lies ou non aux ICI. Le traitement par ICI s’inscrit dans le cadre d’une prise en charge oncologique qui reste l’une des etiologies majeures des HLH reactionnelles. Toutefois ces resultats interrogent le lien qui pourrait exister entre le point de controle immunologique et l’immunite innee, impliquant les macrophages, alors que le mecanisme d’action des ICI concerne theoriquement l’immunite cellulaire T.