Surdosage pédiatrique en N-desméthylclobazam en raison d’une interaction avec le cannabidiol

Objectifs Nous rapportons un cas d’interaction entre le clobazam et le cannabidiol (CBD) ayant conduit a un surdosage en N-desmethylclobazam chez une enfant. Methode Une fillette de 10 ans est suivie pour un syndrome de Lennox-Gastaut. Son traitement antiepileptique comprend de la lamotrigine (25 mg × 2/j), de l’acide valproique (250 mg × 2/j), du clobazam (10 mg × 2/j) et du CBD (20 mg/kg/j). Elle est admise en urgence dans un contexte d’alteration de son etat general evoluant depuis 3 semaines avec un etat de conscience fluctuant incluant une somnolence importante. Le scanner cerebral ne retrouve pas d’anomalie, et l’electroencephalogramme presente un trace globalement ralenti mais sans graphoelement epileptique. Des dosages seriques de clobazam et de son metabolite actif, le N-desmethylclobam, de lamotrigine et d’acide valproique sont prescrits pour rechercher un surdosage. En parallele, un criblage toxicologique sanguin par LC-MS/MS est realise afin d’ecarter la prise d’autres xenobiotiques. Les concentrations sanguines de CBD sont secondairement determinees par LC-MS/MS. Resultats En dehors des traitements antiepileptiques, le criblage toxicologique sanguin ne detecte aucun medicament, ni aucun autre produit stupefiant ou toxique dans l’echantillon. Les concentrations seriques residuelles de lamotrigine et d’acide valproique mesurees a 5,1 mg/L et 92 mg/L, respectivement, sont compatibles avec celles habituellement decrites dans un contexte therapeutique. Les dosages seriques residuels du clobazam et de son metabolite actif objectivent une concentration therapeutique en clobazam (276 μg/L) et une concentration supra-therapeutique en N-desmethylclobazam (6580 μg/L). Le ratio metabolique (23,8) est augmente par rapport a ceux usuellement observes (10, en moyenne) chez les metaboliseurs extensifs du CYP2C19 [1] . La concentration en CBD est determinee a 53 μg/L dans le meme prelevement sanguin initial. La probable interaction medicamenteuse entre le clobazam et le CBD conduit l’equipe medicale a suspendre le traitement par CBD et a diminuer de moitie la posologie du clobazam avant de l’arreter. Les concentrations en clobazam et celles de son metabolite, mesurees a H24 de la diminution de posologie du clobazam et a j4 de l’arret du CBD, sont respectivement a 111 μg/L et a 6010 μg/L. Les memes analyses, conduites a H24 de l’arret du clobazam et a j7 de l’arret du CBD revelent la presence de CBD a 15 μg/L, de clobazam a 13 μg/L et de N-desmethylclobazam a 4921 μg/L. Cette diminution des concentrations, secondaire a l’arret du CBD et du clobazam, est correlee a une amelioration progressive de l’etat de conscience de l’enfant. Le clobazam est metabolise par les iso-enzymes du CYP450 : majoritairement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP2B6 [2] . Son metabolite principal, le N-desmethylclobazam, est exclusivement metabolise par le CYP2C19. Une accumulation selective du metabolite avec une majoration du risque de toxicite peut s’expliquer par un polymorphisme genetique du CYP2C19 entrainant un deficit d’elimination du N-desmethylclobazam, et/ou l’association a un inducteur du CYP3A4 ou a un inhibiteur du CYP2C19. Concernant ce second point, l’enfant est effectivement traitee dans le cadre de son epilepsie par du CBD, molecule inhibitrice du CYP2C19. Les concentrations de CBD mesurees a l’admission sont de l’ordre de celles decrites a l’etat d’equilibre chez des enfants traites par du CBD a 20 mg/kg/J dans le cadre du traitement d’un syndrome de Lennox–Gastaut [3] . Conclusion Dans l’ensemble, nos resultats sont en faveur d’un surdosage en N-desmethylclobazam secondaire a une interaction avec le CBD, molecule inhibitrice du CYP2C19. Toute association du CBD a des medicaments metabolises par le CYP2C19 doit etre prise en compte afin d’eviter la survenue d’effets indesirables graves.