La protéine kinase C alpha régule les canaux calciques Cav1 dans les lymphocytes Th2 : cible thérapeutique dans l’asthme allergique

Introduction Les canaux calciques Cav1.2 et Cav1.3, sont selectivement presents sur les lymphocytes Th2 (LTh2) murins et humains (et non sur les Th1). Ils sont essentiels in vitro pour la reponse calcique et la production des cytokines Th2 (IL-4, -5 et -13) et in vivo pour l’induction d’un asthme allergique. Nous suspectons la proteine kinase C alpha (PKCα) d’etre un partenaire pour l’activation des canaux Cav1 dans les LTh2 et donc une nouvelle cible therapeutique dans l’asthme allergique. Methodes Les LTh2 sont stimules avec le PMA (activateur des PKCs) en presence ou pas de nicardipine, un inhibiteur des canaux calciques Cav1. Apres transfections des LTh2 avec des oligonucleotides (ODN) antisens PKCα (AS-PKCα), la secretion des cytokines Th2 a ete quantifiee par ELISA dans les surnageants et le signal calcique est analyse au champ large apres stimulation du TCR. L’effet de l’AS-PKCα a ete etudie dans deux modeles d’asthme : – Les souris BALB/c recoivent de l’ovalbumine (OVA) en alum par voie intraperitoneale (i.p.) puis inhalent l’OVA avec l’AS-PKCα ou un ODN controle ; – Les LTh2 prealablement transfectes avec l’AS-PKCα sont injectees en i.v. a des souris Balb/c qui inhalent l’OVA. Les lavages bronchoalveolaires (LBA), les IgE seriques, ainsi que les lesions histologiques pulmonaires sont analyses. Resultats Le PMA induit un signal calcique et la production des cytokines Th2 dans les LTh2, qui sont inhibes par la nicardipine. L’AS-PKCα diminue in vitro le signal calcique et la production de cytokines dans les LTh2 suite a l’engagement du TCR. In vivo, le nombre total de cellules dans le LBA, le score histologique et la concentration d’IgE seriques sont diminues dans le groupe AS-PKCα, dans le modele d’asthme actif comme dans le modele passif. Conclusions L’activation directe des PKCs induit la production des cytokines Th2 de facon dependante des canaux calciques Cav1. La PKCα joue un role preponderant dans la fonction des LTh2 et in vivo dans l’induction de l’asthme allergique. Du fait d’une large surface permettant les echanges alveolocapillaires, le poumon est l’organe ideal pour tester le potentiel therapeutique de ces ODN antisens PKCα inhales dans l’inflammation de l’asthme allergique.