Chemotherapeutic Agents Targeting Intracellular Signaling Pathways

Kanser tedavisinde, konvansiyonel kemoterapötikler 1940’lı yıllardan beri klinikte kullanılmaktadırlar. Etkililikleri uzun yıllardır kanıtlanmış olsa da seçicilik sorunu ve ciddi yan etkilere yol açmaları bu ajanların kullanımını kısıtlar. Mevcut tedavilerin dezavantajları ve yeni anti-kanser ilaçlarına olan ihtiyaç araştırmaların bu yöne kaymasına neden olmuştur. Son 20 yılda kanserinmoleküler mekanizmalarının da aydınlatılması ile yeni ilaçlar için hedef olabilecek proteinler tanımlanmıştır. Bu hedeflerden başlıcaları PI3K/Akt/mTOR, Ras/Raf/MEK/ERK, Ubikitin-Proteazom ve Hedgehog yolaklarıdır. Bu yolakların ve efektörlerinin birçok kanser tipinde rolü olduğu gösterilmiştir. Hücre içi sinyal mekanizmalarında görev alan ve bu yolaklarla ilişkili bulunan proteinkinazlar üzerlerinde en çok çalışma yapılan moleküllerdir. Tirozin ve serin/treonin kinazlara özgü birçok inhibitör molekül ve/veya monoklonal antikor geliştirilmiş ve kullanıma sunulmuştur. Yaklaşık 20 alt sınıftan oluşan reseptör tirozin kinazların (RTK) birçok üyesinin kanserle ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu bağlamda öne çıkan RTK’lar; EGFR, PDGFR, VEGFR, FLT3 ve ALK olarak sıralanabilir. Diğer protein kinazlardan Src, BTK, CDK ve AMPK’nın kanser gelişimi ile ilgili kritik süreçlere aracılık ettiği bildirilmiştir. Bu hedeflerin yanısıra potansiyel moleküler hedefler ve bu hedeflere yönelik kemoterapötik ajanlar da belirlenmiştir. NOTCH, JAK-STAT, Nükleer Faktör Kappa B, Wnt/ ß-Catenin yolaklarını, İnsülin, FGF, HGF, GSK-3 reseptörlerini, Protein Kinaz C, Aurora Kinaz ve Hsp90 aktivitesini inhibe etmeye yönelik geliştirilen birçok molekül klinik çalışma aşamasındadır.