iv盐酸左氧氟沙星注射液Beagle犬毒动学及毒性研究

目的 评价盐酸左氧氟沙星注射液在Beagle犬体内的暴露情况及其对动物的长期毒性研究.方法 建立Beagle犬血浆样品中左氧氟沙星的高效液相色谱(HPLC)检测方法;Beagle犬按分层随机法分为对照组和盐酸左氧氟沙星注射液低、高剂量(20、40mg/kg,分别为人临床拟用剂量的2.33、4.67倍)组,每组8只.iv给药,对照组iv生理盐水,1次/d,给药期4周,恢复期4周.对Beagle犬首、末次给药后血浆样品进行分析测定,采用Winnolin6.2.1采用非房室模型法(NCA)判定盐酸左氧氟沙星注射液对受试动物体内毒动学的影响.观察动物一般状态;采用生物机能实验系统,以Ⅱ导联记录Beagle犬给药前、给药期结束、恢复期结束Beagle犬在清醒状态下的心电图.结果 首次给药后,雄性Beagle犬低、高剂量组Cmax、AUC0-t比值分别为1 ︰ 1.86和1 ︰ 2.19,MRT比值为1 ︰1.16,CL_F比值为1 ︰ 0.77,t1/2比值为1︰ 1.44;末次给药后,低、高剂量组Cmax、AUC0-t比值分别为1︰3.73和1 ︰ 2.24,MRT比值为1 ︰ 0.87,CL_F比值为 1︰ 0.92,t1/2比值为1∶0.94.首次给药后,雌性Beagle犬低、高剂量组Cmax、AUC0-t比值分别为1 ︰ 2.10和1 ︰ 2.12,MRT比值为1 ︰ 1.02,CL_F比值为1 ︰ 0.63,t1/2比值为1 ︰ 1.05;末次给药后,低、高剂量组Cmax、AUC0-t比值分别为1 ︰ 1.88和 1︰1.53,MRT比值为1︰0.67,CL_F比值为1 ︰ 1.47,t1/2比值为1 ︰ 0.66.盐酸左氧氟沙星注射液低剂量组动物给药第1周内出现困倦(2/8),皮肤水肿、发红(2/8),上睑松弛(1/8),唾液分泌过多(1/8),呕吐(1/8);给药第2～4周出现皮肤水肿(1/8)、发红(1/8);恢复期症状消失;高剂量组动物给药第1、2天出现上睑松弛(1/8),部分动物出现短期或长期的皮肤水肿(4/8)、困倦(5/8)、呕吐或干呕(6/8)、唾液分泌过多(7/8)、鼻有分泌物(2/8)、皮肤发红(2/8);给药第2、3周开始出现肌张力降低(2/8),偶尔出现大小便失禁(4/8);恢复期症状消失.给药前各组心电指标无明显差异.给药结束盐酸左氧氟沙星注射液低、高剂量组心率显著高于对照组(P＜0.05、0.01),低、高剂量组PR间期显著低于对照组(P＜0.05、0.01);高剂量组QT间期显著低于对照组(P＜0.05);恢复期结束高剂量组心率显著高于对照组(P＜0.05),且作用均呈剂量相关性.结论 不同剂量的盐酸左氧氟沙星注射液在Beagle犬体内存在暴露和蓄积差异;高剂量组雌性Beagle犬药物代谢加快,可能诱导了肝药酶活性,致使药物在体内的暴露减少;供试品高于临床等效剂量给药在给药期间可能发生过敏反应、消化系统损害、全身性损害、神经系统毒性和心血管系统损害,恢复期症状消失.