全反式维甲酸与肝脏疾病的关系及其分子机制研究进展

全反式维甲酸(ATRA)也叫做视黄酸、维生素甲酸,是维生素A主要的生物活性形式,迄今为止ATRA在急性早幼粒细胞白血病(APL)中的应用已超过20年,并仍为APL治疗的标准方案.随着研究的不断深入,ATRA被广泛应用于甲状腺癌、肺癌、胃癌、卡波西氏肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、神经母细胞瘤,等肿瘤的治疗中,且正逐步延伸至更多肿瘤的分化治疗.ATRA通过与核维甲酸受体(RAR)或维甲类X受体(RXR)结合并作用于维甲酸反应原件(RARE)从而调节基因的表达,在维持细胞稳态、调节细胞周期、信号转导、转录和翻译、调控肿瘤细胞的生长并促使其凋亡等发面发挥着重要的作用.肝脏是维生素A代谢的主要场所,相关研究显示,ATRA可通过调控相关蛋白(包括chemerin、信号蛋白Smad2/3、IGFBP-3等)以及遗传物质的表达,广泛参与肝炎、肝纤维化以及肝细胞癌的增殖、侵袭、凋亡等生物学过程.此外,ATRA可通过上调chemerin的表达来促进非酒精性脂肪性肝病的进展.肝星状细胞(HSC)也称为窦周细胞,是参与肝纤维化的主要细胞类型,当肝脏受损时,HSC可以转变为激活状态,活化的HSC通过分泌Ⅰ型胶原蛋白(COL1α1)和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA),导致肝纤维化,而ATRA的活性形式维生素A可逆转HSC的激活和肝纤维化.一方面,Wnt信号通路通过激活HSC参与肝纤维化的形成,而ATRA可通过诱导RORα磷酸化,抑制Wnt/β-catenin的信号传递从而抑制肝纤维化的发生;另一方面,ATRA通过抑制TGF-β1/Smad信号通路的表达,从而发挥其抗肝纤维化作用.本文从多个途径阐述了 ATRA抑制肝癌细胞的增殖并诱导其发生凋亡的机理,其中包括ATRA抑制Bcl-2和Bcl-x蛋白的表达从而诱导细胞发生凋亡的一系列过程,或直接充当诱导分化剂,诱导肝癌细胞发生凋亡的过程.此外,ATRA可通过调控相关遗传物质的表达来调节肝癌细胞的增值,其中包括通过抑制胰岛素样生长因子和促进维甲酸诱导基因1甲基化来抑制肝细胞癌的增值等.ATRA在肝癌中的应用是近几年才被初步认识的,目前,关于ATRA与肝脏疾病的关系尚无系统的认识,在肝癌中的具体调控机制有待进一步研究.充分认识ATRA与肝脏疾病的关系及其涉及的相关分子机制,可为肝病(非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化、肝细胞癌等疾病)的临床诊疗提供新的策略和方向.