β-catenin、Cyclin D1和DKK1在乳腺癌病理辅助诊断中的应用探讨

目的:检测Wnt信号通路相关分子β-catenin、细胞周期蛋白D1(Cyclin D1)、Dickkopf-1(DKK1)在乳腺疾病组织中的表达差异，探讨其在乳腺癌病理辅助诊断中的应用价值。方法:收集广州医科大学附属肿瘤医院2008年1月至2019年8月手术切除的乳腺组织标本90例，其中乳腺增生症30例、乳腺导管内癌30例、乳腺浸润性导管癌30例。免疫组织化学法检测β-catenin、Cyclin D1、DKK1在各组乳腺组织中的表达。利用Oncomine数据库和KM plotter数据库分析β-catenin、Cyclin D1、DKK1在乳腺癌与正常乳腺组织中的表达差异及其与乳腺癌生存预后的关系，并用以验证免疫组织化学结果。应用受试者工作特征(ROC)曲线评估各分子的病理辅助诊断效能。结果:在乳腺增生症、乳腺导管内癌和乳腺浸润性导管癌中，β-catenin、Cyclin D1、DKK1的表达差异均有统计学意义( χ2＝7.766， P＝0.021； χ2＝24.133， P<0.001； χ2＝11.585， P＝0.003)。β-catenin在乳腺浸润性导管癌组中的表达显著高于乳腺导管内癌组和乳腺增生症组( Z＝-2.367， P＝0.018； Z＝-2.462， P＝0.014)；Cyclin D1在乳腺浸润性导管癌组和乳腺导管内癌组中的表达显著高于乳腺增生症组( Z＝-4.166， P<0.001； Z＝-4.174， P<0.001)；DKK1在乳腺浸润性导管癌组和乳腺导管内癌组中的表达显著高于乳腺增生症组( Z＝-3.090， P＝0.002； Z＝-2.923， P＝0.003)。生物信息学分析结果显示，与正常乳腺组织相比，β-catenin mRNA在乳腺浸润性癌组织中表达升高2.33倍( t＝15.242， P<0.001)，Cyclin D1 mRNA在乳腺导管内癌组织中表达升高6.64倍( t＝7.152， P＝0.006)；DKK1 mRNA在正常乳腺组织中表达较乳腺浸润性癌组织升高3.41倍，差异无统计学意义( t＝-13.193， P>0.999)；Cyclin D1高表达组乳腺癌患者中位生存期173.2个月，短于低表达组的228.9个月( P<0.001)；DKK1高表达组患者上四分位数生存期55.1个月，长于低表达组的40.4个月( P<0.001)。将乳腺浸润性导管癌与乳腺导管内癌合并为肿瘤组，以β-catenin和Cyclin D1的免疫组织化学评分之和减去DKK1的免疫组织化学评分作为联合评分方案1，以β-catenin和Cyclin D1的免疫组织化学评分之和作为联合评分方案2，ROC曲线分析结果显示，β-catenin、Cyclin D1、联合方案1和联合方案2病理辅助诊断乳腺癌的曲线下面积(AUC)分别为0.65( P＝0.080)、0.81( P<0.001)、0.70( P＝0.023)和0.78( P＝0.001)，其中Cyclin D1和联合方案2的AUC均≥0.7，具有良好的病理辅助诊断价值。 结论:Wnt信号通路相关分子Cyclin D1及Cyclin D1联合β-catenin检测对乳腺癌具有良好的病理辅助诊断价值。