靶向KRASG12C小分子抑制剂索托拉西的研制

1 研发背景 1.1 作用靶标KRAS的功能与特征人类肿瘤疾病30％是由于癌基因KRAS突变所引起,是肺、结肠和胰腺癌等常见的肿瘤驱动基因,肺癌中20％的KRAS蛋白的Gly12变异成Cys12 (KRASG12C).在生长因子的信号通路中,KRAS蛋白的功能是个分子开关,通过在S-IIP区域与非活化型的二磷酸鸟苷(GDP)结合或转换成与三磷酸鸟苷(GTP)结合成活化型的开关循环,调节下游效应蛋白的增殖效应.当KRAS发生G12C突变,损坏了与GTP酶活化蛋白的结合,使KRAS失活,导致细胞的持续增生.KRAS突变在功能上使肿瘤成为永动机,被称为肿瘤跳动的心脏.