肾透明细胞癌舒尼替尼耐药的分子标志物筛选及相关生物学功能分析

目的 通过公共数据库,利用生物信息学方法分析对舒尼替尼敏感或耐药的肾透明细胞癌(ccRCC)样本间的基因表达差异,筛选出舒尼替尼耐药相关分子并探讨介导获得性耐药的潜在信号通路和分子机制.方法 从GEO数据库中下载对舒尼替尼敏感或耐药的ccRCC基因表达谱,利用GEO2R在线工具对不同表达水平基因进行筛选得到差异表达基因,构建差异基因的蛋白-蛋白互作网络,通过蛋白互作网络中的高连通性确定枢纽基因.对表达水平上调基因、下调基因以及枢纽基因进行分子功能、信号通路以及基因集富集分析(GSEA),发掘耐药的潜在机制.基于TCGA数据库,分析枢纽基因表达水平和ccRCC患者总生存期及无病生存期之间的关系,并利用Cox回归模型探讨靶基因和肾癌患者各种临床病理参数的相关性.结果 筛选得到的舒尼替尼耐药样本差异表达基因中有上调基因38个,下调基因57个及10位枢纽基因,GO/K EGG分析提示上调基因及前10位枢纽基因的生物过程富集在Ⅰ型干扰素信号通路、对病毒的防御反应;分子功能涉及2′-5′-oligoadenylate合成酶活性、双链RNA结合、转移酶活性;信号通路富集在甲型流感、麻疹、单纯疱疹病毒感染和肠道免疫网络中产生IgA;GSEA结果显示舒尼替尼耐药组富集在复制应激、DNA感应、干扰素激活等通路.生存分析表明IL6、ISG15、OASL高表达预示更差的生存期;IFIT3、ISG15、OASL的ROC曲线下面积为0.7362～0.8914,且在肾癌组织中的表达明显上调,提示其具有潜在诊断价值,其中ISG15的表达与ccRCC的各种临床病理参数相关,可能促进肾癌的进展和转移.结论 ISG15、IFIT3、OASL是预测ccRCC舒尼替尼耐药的潜在分子标志物,其中ISG15的表达水平与ccRCC的临床病理特征相关,是ccRCC的独立预后因素,有望成为治疗ccRCC的重要靶点.