安纳拉唑钠肠溶片在健康受试者中多次给药的药代动力学、药效学和耐受性研究

目的 研究安纳拉唑钠肠溶片60,80或100 mg连续给药在健康受试者中的药代动力学、药效学和安全耐受性.方法 采用随机、双盲双模拟、安慰剂和阳性药对照的试验设计,共计纳入45例中国健康受试者.各剂量组中10例受试者服用试验药物(安纳拉唑钠肠溶片60,80或100 mg),2例受试者服用阳性对照药(雷贝拉唑钠肠溶片20 mg),3例受试者服用安慰剂进行对照,每日1次给药,连续给药7 d.于首次给药前1天和给药第7天监测胃内24 h pH值.用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法定量检测血浆中安纳拉唑、安纳拉唑对映异构体及主活性代谢物(M21-1)的血药浓度.结果 健康受试者口服安纳拉唑连续7 d后安纳拉唑原型药物已达稳态,平均达峰时间(Tmax)为4.3～4.8 h,平均消除半衰期(t1/2)分别为1.37～1.73 h,Cmax和AUC呈线性药代动力学特征,有轻度蓄积.稳态时安纳拉唑钠60,80或100 mg组安纳拉唑对映异构体的AUC与原型药物平均比例仅为4.93％ ～8.02％;主要活性代谢产物(M21-1)的AUC与原型药物平均比例为48.35％ ～55.86％.安纳拉唑钠60,80,100 mg组和雷贝拉唑20 mg、安慰剂组,给药前1天的24 h胃内pH值及24 h胃内pH值>3、4、5的累积时间所占百分比[TpH≥3.0(％)、TpH≥4.0(％)和TpH≥5.0(％)]基本相近.给药后第7天(稳态)TpH≥3.0分别为79.85％,91.17％,81.29％,83.12％和40.40％;TpH≥4.0(％)分别为76.01％,87.63％,75.40％,77.84％和31.42％;TpH≥5.0(％)分别为68.97％,81.37％,68.73％,70.82％和23.63％.安纳拉唑钠肠溶片60 mg qd、80 mg qd和100 mg qd连续给药安全性和耐受性良好.未见与研究药物相关的严重不良事件.结论 安纳拉唑钠肠溶片60 mg qd、80 mg qd和100 mg qd连续给药的安全性和耐受性良好,连续给药7天已达到稳态,有轻度蓄积.安纳拉唑钠肠溶片60 mg qd组、80 mg qd组和100 mg qd组均能持续抑制胃酸.