马兜铃酸A致大鼠肾病的肾毒性作用机理研究

以大鼠为靶动物进行亚慢性毒性试验,探究马兜铃酸A的肾毒性作用机理.将56只健康雄性Wistar大鼠适应性饲养1周,随机分为马兜铃酸A高剂量组(40 mg/kg BW)、马兜铃酸A中剂量组(8 mg/kg BW)、马兜铃酸A低剂量组(4 mg/kg BW)和空白组4组,试验持续28 d,后进行14 d恢复性试验.通过监测体质量,计算肾脏指数,检测血尿素氮(BUN)、尿酸(UA)和肌酐(SCr)的含量,检测丙二醛(MDA)含量、超氧化物歧酶(SOD)活性、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性和总抗氧化能力(T-AOC),观察肾脏的组织病理学变化,采用实时荧光定量PCR检测相关基因mRNA的表达情况,来综合评价马兜铃酸A的肾毒性作用.结果 分析显示,从第16天开始马兜铃酸A高剂量组大鼠体质量显著低于空白组(P＜0.05);肾脏指数各组间差异不显著;试验第28天,高剂量组BUN、UA、CA含量均显著高于空白组(P＜0.05),中剂量组BUN、UA含量均显著高于空白组(P＜0.05),低剂量组UA含量显著高于空白组(P＜0.05),试验第42天,高剂量组的BUN、UA、CA含量仍然均显著高于空白组(P＜0.05),中剂量组CA含量显著高于空白组(P＜0.05);试验第28天,高剂量组MDA含量显著高于空白组(P＜0.05),SOD、GSH-Px活性均显著低于空白组(P＜0.05),中剂量组和低剂量组GSH-Px活性显著低于空白组(P＜0.05),试验第42天,高剂量组MDA含量仍然显著高于空白组(P＜0.05),SOD、GSH-Px活性和T-AOC均显著低于空白组(P＜0.05),中剂量组SOD、GSH-Px活性和T-AOC均显著低于空白组(P＜0.05),低剂量组MDA含量显著高于空白组(P＜0.05),GSH-Px活性显著低于空白组(P＜0.05);肾脏组织病理学观察发与组织和细胞层面的损伤程度大体呈剂量相关性;试验第28天和第42天,高剂量组和中剂量组TGF-β1、smad3、collagen1、collagen3的mRNA表达量显著高于空白组(P＜0.05),低剂量组TGF-β1、smad3的mRNA表达量显著高于空白组(P＜0.05).说明马兜铃酸A对大鼠肾脏有毒性作用,肾功能被损害,引起一定程度的肾纤维化,这种损害作用在一定时间内不能自行恢复.马兜铃酸A的毒性作用可能与氧化应激与TGF-β1/smad通路作用有关.