双基因突变型X连锁Alport综合征女性患者临床与遗传学特征分析

目的 X连锁Alport综合征(X-linked Alport syndrome,XLAS)女性患者存在较强的临床异质性.本研究旨在通过分析并总结COL4A3、COL4A4、COL4A5双基因突变型XLAS女性患者的临床表型和基因突变的特征,以提高对此类多基因遗传XLAS女性患者疾病特点的认识.方法 回顾性分析2019年1月-2020年12月于上海交通大学医学院附属新华医院肾脏科经全外显子组测序明确诊断为COL4A3、COL4A4、COL4A5双基因突变型XLAS的3例女性患者的临床和基因突变特点.通过家系内调查和Sanger测序明确上述患者的家系内患病成员及其所携带COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变情况,并比较携带COL4A3、COL4A4、COL4A5双基因突变与单基因突变患者的临床表型及其肾脏预后.搜索数据库,整理和归纳总结10例COL4A3、COL4A4、COL4A5双基因或三基因突变型XLAS女性患者的临床和基因突变特点.结果 3例COL4A3、COL4A4、COL4A5双基因突变型XLAS女性患者中,1例同时携带COL4A3和COL4A5基因杂合突变,2例同时携带COL4A4和COL4A5基因杂合突变.总共发现6种COL4A3、COL4A4、COL4A5基因突变,均为错义突变.3例患者均有血尿和不同程度的蛋白尿,其中1例于40岁时进展至终末期肾病.1例行肾脏活组织检查,但未见肾小球基底膜明显异常,Ⅳ型胶原α3、α5染色呈阳性.3例患者均无肾外表现.家系内调查发现9例家系内患病成员,其中7例经Sanger测序验证为携带COL4A3、COL4A4,COL4A5单基因突变.与家系内仅携带COL4A5突变的XLAS女性患病成员相比,COL4A3、COL4A4、COL4A5双基因突变型XLAS女性患者发病早,易合并蛋白尿和肾功能受损.10例经检索数据库获得的女性患者中,6例患者携带COL4A3和COL4A5双基因杂合突变,3例患者携带COL4A4和COL4A5双基因杂合突变,1例患者同时携带COL4A3、COL4A4和COL4A5三基因杂合突变;2例患者分别于40,44岁进展至终末期肾病;3例患者合并肾外表现.结论 多基因遗传是影响XLAS女性患者临床异质性的重要因素.对发病较早、临床表现较严重的XLAS女性患者,需考虑存在COL4A3、COL4A4,COL4A5多基因遗传可能,并运用二代测序技术予以明确.