基于昆虫nAChR选择性的新型低蜂毒苯乙酰腙类似物的筛选和优化

近年来,越来越多的新烟碱类杀虫剂由于对蜜蜂存在的安全问题陆续被欧盟和美国禁用.本研究通过虚拟筛选结合生物活性评价的双重策略实现骨架跃迁,发现苯乙酰腙类化合物VS-04对大豆蚜表现出较好的杀虫活性,且化合物VS-04和蜜蜂烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的作用模式与传统的吡虫啉显著不同.新合成的苯乙酰腙类似物3c和3e在500 μg/mL浓度下对大豆蚜致死率为70％,具有中等活性.更重要的是,通过蜜蜂毒性研究确证化合物3c和3e对蜜蜂表现出极低的急性接触毒性,其LD50值(30.35和124.4 μg/bee)比吡虫啉(0.019 μg/bee)低3～4个数量级.通过化合物3m晶体结构确证化合物3e的酰腙结构以L型低能构象指向蜜蜂受体α亚基,进一步预示其低蜂毒特征.基于化合物3e进一步优化得到的化合物4f和4g对大豆蚜表现出更好的致死活性,其LC50值分别是83.42和66.44 μg/mL,优于化合物3e (LC50=147.30 μg/mL).这一研究将有利于以不同昆虫nAChR结构为靶标发现环境友好的新烟碱替代物.