Strukturelle und mechanistische Einblicke in die Bildung der C-S-Bindungen in Gliotoxin

Glutathion‐S‐Transferasen (GSTs) entgiften gewöhnlich Fremdstoffe. Der Pilz Aspergillus fumigatus nutzt jedoch die GST GliG, um zwei Schwefelatome in seinen Virulenzfaktor Gliotoxin einzufügen. Wir beschreiben Strukturen von GliG mit Glutathion (GSH) sowie dem Reaktionsprodukt zyklo[‐ l ‐Phe‐ l ‐Ser]‐bis‐Glutathion, welches aus einem genetisch modifizierten Aspergillus‐fumigatus‐Stamm gewonnen wurde. Die Kristallstrukturen legen eine schrittweise Modifikation von zuerst dem von der Aminosäure Phe abgeleiteten und dann dem von Ser stammenden Anteil nahe. GSH wird dabei durch eine Enzym‐vermittelte Dehydratisierung des Substrates aktiviert. Das resultierende Anion wird über einen Helixdipol und ein gebundenes Wassermolekül für den anschließenden nukleophilen Angriff stabilisiert. Aktivitätsstudien mit mutierten Enzymvarianten bestätigen die Interaktionen von GliG mit den Liganden und bereichern unser Wissen über die enzymatische Bildung der C‐S‐Bindungen in Gliotoxin sowie Epipolythiodioxopiperazin (ETP)‐Verbindungen im Allgemeinen.