Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: Cause And Cofactor For Liver Disease

Was ist neu?Diagnostik Aus gastroenterologischer Sicht hat neben der Bestimmung von Leberenzymen die Untersuchung einer moglichen Fibrose durch nichtinvasive Techniken einen hohen Stellenwert. Besonders zu nennen ist hier die Messung mittels transienter Elastografie (z.B. mittels FibroScan). Bei einem FibroScan-Wert von >= 7,1kPa sollte eine detaillierte hepatologische Abklarung folgen, eine Therapie im Rahmen von laufenden Studien kann diskutiert werden.Klinischer Verlauf Ein Zehntel der padiatrischen Pi*ZZ-Betroffenen weist eine cholestatische Lebererkrankung auf. Nachdem die adulte Lebererkrankung lange vernachlassigt wurde, konnte vor kurzem dessen Ausma ss mit nichtinvasiven Techniken besser bewertet werden. Im Erwachsenenalter entwickeln ein Funftel bis ein Drittel der Pi*ZZ-Subjekte eine Leberfibrose. Bereits in der heterozygoten Form (Pi*MZ) gilt der AATM als disease modifier", der Pi*SZ-Genotyp stellt im Vergleich zu Pi*MZ und Pi*ZZ ein intermediares Risiko dar. In Anwesenheit von relevanten Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, Adipositas (BMI >30kg/m(2)) und Alter >50 Jahren pradisponiert er fur die Entwicklung einer Lebererkrankung. So haben Patienten mit NAFLD/NASH oder einem kritischen Alkoholkonsum bei zusatzlichem AATM ein deutlich erhohtes Risiko fur die Entwicklung einer Leberzirrhose.Ausblick und zukunftige Therapien Bisher existiert fur die Leberbeteiligung bei AATM keine medikamentose Therapie. Einige Pharmaka gegen die Progression der Leberfibrose befinden sich in vielversprechenden Phase-II/III-Studien. Besonders herauszustellen ist die Unterbindung der Alpha-1-Antitypsin (AAT) -Produktion mittels siRNA, fur die es erste Hinweise auf eine Wirksamkeit gibt. Zum anderen befindet sich ein Medikament in klinischer Testung, welches versucht, die Z-AAT-Sekretion in den Blutkreislauf zu erhohen.Abstract Alpha-1-antitrypsin deficiency (AATD) is a genetic disorder arising due to mutation in alpha1-antitrypsin (AAT). AAT mutations interfere with the AAT production/secretion, cause decreased AAT serum levels and accumulation of AAT in the liver. The excess AAT leads to a proteotoxic liver disease, while the lack of AAT in systemic circulation predisposes to lung injury. While AATD related lung disease is well understood, liver disease needs further awareness. Non-invasive liver stiffness measurement constitutes a useful method to estimate the extent of liver fibrosis. Significant liver fibrosis occurs in 20-35% of individuals with the classic, severe genotype Pi*ZZ. Genotype Pi*SZ, also known as the compound heterozygous form, confers an increased risk of both liver fibrosis and liver neoplasia. Even the heterozygous genotype Pi*MZ increases the odds of fibrosis in presence of further risk factors such as obesity, male sex, metabolic syndrome and diabetes mellitus. In individuals with non-alcoholic fatty liver disease or alcohol misuse it promotes the development of liver cirrhosis. While no drug treatment exists for AATD-related liver disease, there are several compounds in clinical phase II/III-trials. These either silence the AAT production via siRNA or facilitate the secretion of AAT from the liver due to an improved folding.