Caractérisation de nouvelles cibles et de nouvelles approches thérapeutiques pour stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale dans le mélanome

Les immunotherapies ciblant les checkpoints immunitaires constituent un tournant dans l’arsenal therapeutique des cancers, notamment du melanome. Malgre des resultats cliniques spectaculaires, une majorite de patients presente une resistance innee ou acquise a ces therapies. Il est donc necessaire de mieux comprendre les mecanismes de resistance et d’identifier de nouvelles cibles afin d’augmenter le taux de reponse des patients. Dans le modele de melanome murin B16F10, nous avons demontre le potentiel immunomodulateur d’un anticorps ciblant la cellule tumorale, l’anticorps TA99. Cet anticorps, en essai clinique chez l’homme ( NCT01137006 ), cible l’antigene de surface TYRP-1 surexprime dans les melanocytes tumoraux. Administre a des souris porteuses d’une tumeur de melanome, il induit une reponse anti-tumorale lymphocytaire T memoire specifique assurant une protection a long terme. Dans ce modele, l’echappement au traitement est associe a l’expression de deux ectonucleotidases, CD39 et CD73, responsables de la production d’adenosine, molecule a fort potentiel immunosuppresseur. Une forte expression de CD39 est aussi observee dans des biopsies de patients atteints de melanome metastatique, et nous avons montre que le blocage de cette voie potentialise les effets d’une immunotherapie anti-PD1 dans le modele de melanome B16F10.