Profilage métabolique durant la photo-carcinogenèse : identification des vulnérabilités métaboliques au stade précoce et au stade avancé comme cible thérapeutique

Le carcinome epidermoide cutane (CEC) est un modele de carcinogenese en plusieurs etapes : de la lesion precancereuse (keratose actinique, KA) au CEC in situ puis infiltrant jusqu’au stade metastatique. Il n’existe actuellement pas d’outil permettant de predire pour une lesion precancereuse (KA) son potentiel d’evolution vers un CEC. Nous avons mis en evidence a partir d’un modele de tumeurs UVB-induites chez la souris qu’en inhibant specifiquement l’enzyme DHODH (dihydroorotate dehydrogenase, enzyme mitochondriale impliquee dans la 4eme etape de synthese de la pyrimidine), nous inhibions systematiquement l’apparition de KA et de CEC mais egalement qu’en supplementant les souris par de la pyrimidine, nous restaurions la carcinogenese. Enfin a partir de lignees cellulaires humaines de CEC xenogreffees (A431 et SCC12) chez la souris immunodeficiente, nous avons obtenu un effet synergique anti-tumorale en combinant l’inhibiteur de DHODH (le leflunomide) et le 5-FU, chimiotherapie utilisee dans le traitement des formes metastatiques. Nos travaux recents mettent en exergue le role majeur des voies d’activation du metabolisme dans l’initiation de la carcinogenese cutanee UVB-induite mais egalement la possibilite de l’utiliser comme cible therapeutique. Nous evaluons actuellement ces modifications chez l’homme en collectant des biopsies a l’etat frais a differents stades de la carcinogenese.