Xanomeline新型衍生物SBG-PK-014促进APPsw的α-剪切

研究了xanomeline新型衍生物SBG-PK-014对毒蕈碱型M1乙酰胆碱受体的激活能力以及对APP基因瑞典型突变体(APPsw)的a-剪切的作用.利用M1激动剂筛选细胞模型检测了SBG-PK-014的EC50和最大响应倍数(FAmax),并在小鼠神经母细胞瘤N2a细胞中同时过表达APPsw和M1受体,分析了该化合物和xanomeline对sAPPα分泌的影响.结果显示,SBG-PK-014的EC50 (40.2 nmol/L)与xanomeline (28.4 nmol/L)接近,但FAmax是xanomeline的3.5倍.SBG-PK-014通过激活M1受体促进APPsw的α-剪切,且在0.1 μmol/L和1 μmol/L的浓度下,其效果显著强于同剂量的xanomeline.可见,SBG-PK-014比xanomeline更能有效地激活M1受体,还能促进APPsw的α-剪切和神经保护性sAPPα的生成,在调节阿尔茨海默病的Aβ病理途径上可能有一定潜力,值得进一步研究.